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军团病

别名:庞提阿克热,军团杆菌感染,军团菌感染
部位:胸部
科室:呼吸内科,传染科
症状:咳嗽 恶心与呕吐 腹泻 发热 头痛
基本概述

  军团病是军团杆菌(legionellosis)所引起的以肺炎为主的感染,又称为军团病(legionella disease)。病原菌主要来自污染的水源,自呼吸道侵入。此外,致病菌尚可能引起另一种以发热、头痛、肌痛为主的临床类型,病情较轻,称为庞提阿克热(Pontiac fever)。1976年美国宾夕法尼亚州退伍军人军团在费城一个旅馆开会,约4400名代表及家属中共有221人相继发生肺炎,其中34人死亡。军团病由此而得名。6月后分离并

  军团菌为需氧的多性革兰阴性菌,广泛存在于自然环境中,其传染源是人、水源和空调系统,通过空气传播。

  (一)发病原因

  根据细胞壁组成、生化反应和DNA杂交研究,军团杆菌和过去已知的病原菌无关,故构成单独一个科。军团菌科(Legionellaceae)仅有一个属,即军团菌属(Legionella)。该属至目前已发现42种,64个血清型,其中约19种自患者分离(表1);其余则自环境分离。我国已定型者有Lp1,Lp3,Lp5,Lp6,Lp9等。引起疾病者主要是嗜肺军团菌(L.pneumophila,Lp)和麦氏军团菌(P.micdadei);嗜肺军团菌有15个血清型,约90%属血清Ⅰ型。军团杆菌为革兰阴性杆菌,(0.3~0.9)μm×(2~4)μm,偶见丝状体,有鞭毛,多数为一根,位于顶端,需氧,有动力。病菌在普通培养基中不生长。最适宜的培养基为药用炭-酵母浸出液琼脂(BCYE)。菌落于2~4天后生长,直径为1~2mm,平或微凸,边缘整齐。在F-G(Feeley-Gorman)琼脂培养基中,3~5天培养可见针尖大小菌落,在紫外线照射下可发出黄色荧光。多数菌种过氧化氢酶弱阳性,硝酸盐酶和尿素酶阴性,仅利用淀粉而不利用其他糖类。生化鉴定一般对鉴定本菌用处不大,常以生长和形态为基础,最后作血清学鉴定。本菌的胞壁含有14~17个碳的支链脂肪酸,和其他细菌不同,可用气相色谱仪检测。军团菌可产生多种酶和毒素,包括蛋白酶、膦酸酯酶、脱氧核糖核酸酶、β内酰胺酶,以及细胞毒素,可能与毒力有关。本菌有内外二种毒素,其结构和其他革兰阴性杆菌略有不同,不含羟基脂肪酸,而含2-酮-3-脱氧辛酸和特殊支链脂肪酸。细菌在自然环境中生活在淡水中、生物膜上,在蒸馏水中可存活2~4个月,河水中3个月,在自来水中存活1年左右。军团菌的生长可得到一些自由生活原虫的支持,或在其体内寄生,如阿米巴。原虫和军团菌相互作用,且原虫可改变军团菌的毒力。

  

 

  (二)发病机制

  嗜肺军团菌(Lp)对人体的损害可分为间接损害作用和直接损害作用。间接损害作用是从对肺泡巨噬细胞(Mφ)的作用开始的,研究发现,Lp被Mφ中吞噬后,能抑制吞噬体与溶酶体融合,并能调节单核吞噬细胞内的pH值,以适宜其生存和繁衍;Lp通过干扰细胞的除极变化而俘获Mφ,成功地完成免疫逃逸,并利用Mφ的营养因素继续生存繁衍,进而裂解Mφ,导致肺泡上皮和内皮的急性损害,并伴水肿和纤维渗出。军团菌亦可通过诱导细胞凋亡的方式产生损害作用。Lp的直接损害作用则主要是其产生的溶血素、细胞毒素和酶类等的作用。吸入的病菌由巨噬细胞所吞噬,并在其吞噬泡内繁殖,产生细胞毒素,杀死巨噬细胞,并侵入其他巨噬细胞。抗体的存在似不能阻止病菌的繁殖,而细胞介导免疫则起重要的抗感染作用。淋巴细胞受抗原刺激而产生的细胞因子可抑制细菌在巨噬细胞内繁殖。此后抗体、补体和多核粒细胞可将病菌消灭。多数患者病变局限于肺部。实变病灶多呈大叶性分布,小部分为局灶性或斑块状分布。死亡病例一般双肺均被累及,上叶和下叶受累的机会无显著差异。实变区肺组织有充血、水肿和局灶性出血,常伴有少量纤维素性胸膜炎。显微镜检查主要为纤维素性化脓性肺炎、肺泡内有大量中性粒细胞浸润,同时有大量吞噬细胞、纤维蛋白和中等量的红细胞及蛋白碎屑。部分患者有急性弥漫性肺泡损害,表现为透明膜形成,肺泡上皮坏死、脱落和再生,血管内皮细胞肿胀和变性,以及间质有少量炎性细胞浸润。电镜观察毛细血管及上皮细胞基膜仍完整,提示正常的结构和功能可以恢复。支气管常无明显累及,故患者咳脓痰者不多。采用改良Dieterle饱和银染色、吉姆萨染色,病原菌可于吞噬细胞、中性粒细胞内及细胞外见到,但非特异性。直接荧光抗体染色阳性细菌则为特异性者。胸腔以外的脓肿罕有见到。庞提阿克热的发病机制尚不明了。根据流行病学和细菌学资料,在同一建筑单位受空调系统的气溶胶吸入的人群中,多数人发病。空调系统的水受军团菌和其他多种细菌污染。本病的潜伏期为12~36h。此时期太短,难以用细菌的侵入及繁殖解释。可能为水内多种细菌毒素所引起;或对水中多种微生物的一种免疫反应。

症状体征

  军团病主要表现为两种临床类型,即军团病和庞提阿克热。

  1.军团病潜伏期2~10天,平均5.5天。临床表现难于和肺炎球菌等引起的肺炎相区别。病情轻重不一,本节所述为典型病例。前驱症状有乏力、低热和食欲减退。约12~48h后突起高热,体温持续,可高达40℃以上,伴有反复发作的寒战。全身肌肉酸痛。约20%患者有恶心和呕吐,有时伴腹痛(10%~20%),25%~50%则有水样腹泻。病后2~3天有干咳,有时咳出少量黏痰,偶可带有血丝,很少有脓痰。30%~40%有胸痛,常因咳嗽、呼吸而加重。随着肺炎加重,患者出现气急。体格检查患者早期呈急性病容,汗多,呼吸增快,约半数患者有相对缓脉,肺部有细湿啰音。继而肺部出现明显实变体征(25%),严重者有发绀,少数可有呼吸衰竭。约20%可有意识朦胧、精神错乱、谵妄、神志不清等,少数患者可有幻觉。个别患者发生休克。约10%可发生急性肾衰竭,严重者表现为少尿或无尿,轻者仅为轻度肌酸酐和尿素氮增高。消化道出血偶可见到。随病程进展,阴影扩大呈大叶性,密度加深。在病情高峰期,约65%患者有双侧多叶性病变。胸腔积液虽不少见,但一般并非大量。多数病人体温于病程8~10天逐渐下降,呼吸系统症状和一般情况好转,但如患者原有其他疾病或免疫力减退,则病情较重,易于发生呼吸衰竭,病程亦可迁延,且可并发肺脓肿或吸收延迟等。未经特效治疗者病死率为10%~30%;而免疫缺损患者病死率可达80%。死亡原因多数为呼吸及多器官衰竭。肺外军团杆菌感染极为少见,包括透析通道感染、鼻窦炎、心包炎以及脑、皮肤、肠道脓肿、人工瓣膜心内膜炎、腹膜炎等。

  2.庞提阿克热 潜伏期约24~48h。一个建筑物内受同一种病菌侵袭后超过90%可以发病。起病急,患者有发冷、寒战、发热、乏力、肌痛和头痛。部分患者有干咳、喉部和胸骨后不适感、恶心、腹泻和眩晕。个别患者有意识朦胧、记忆力减退、噩梦、失眠等。体格检查除体温升高和心率加速外,余无异常。患者无肺部炎症表现。胸部X线检查亦为阴性。病程2~5天,病情恢复顺利,属自限性疾病。

  本病由于很难和其他病因引起的肺炎鉴别,故临床诊断困难。确诊有赖于病原学和免疫学检查。

  1.流行病学资料 夏秋季发病,有使用空调湿化系统、喷水淋浴等历史。年龄40岁以上,吸烟,有慢性肺部疾病或心脏疾病,应用肾上腺皮质激素,以及发生在医院内,或有应用呼吸治疗器者,均应考虑本病。

  2.临床资料 有肺炎而首发症状为腹泻者、虽全身症状严重而呼吸道症状不明显者、肺炎而伴有神经系统症状者、肺炎而呼吸道分泌物普通培养阴性者、对β内酰胺抗生素治疗无效的肺炎患者,均要考虑本病。

  3.实验室检查 军团病患者白细胞总数在(10~20)×109/L。之间,中性粒细胞比例增多,有核左移现象。血沉增快。尿检查约10%有蛋白和显微镜血尿。少数患者有血肌酸酐和尿素氮升高。肝功能试验检查可有丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少见。低钠血症、低磷血症亦可见。个别患者有肌球蛋白尿、肾衰竭或弥散性血管内凝血。脑脊液检查常为阴性,少数有压力增高、单核细胞升高至(25~100)×106/L。痰液和气管内吸取物革兰染色仅见少量中性粒细胞而不能发现占优势的细菌,普通培养未能分离致病菌。特异诊断需要从临床标本中分离病原体,确认病原菌或其抗原存在于组织或体液,以及特异抗体4倍以上的增长。军团杆菌可从痰液、胸腔积液或肺组织以BCYE培养基分离。一般在35~37℃相对湿度70%~80%,2.5%~5.0%二氧化碳进行培养。菌落2~5天可以见到。由于临床标本污染,可加入对军团菌无抑制作用的抗生素。美国疾病控制中心推荐用头孢噻吩4μ/ml、多黏菌素E16U/ml、万古霉素0.5μg/ml、放线菌酮80μg/ml。对可疑的菌株可作直接荧光抗体染色检查和生化反应,必要时作细菌脂肪酸的气相色谱分析和DNA杂交试验。如培养阳性,特异性为100%。呼吸道分泌物涂片革兰染色常不着色。吉姆萨染色可在细胞内外见到淡紫色细长细菌。吉姆萨染色被染成红色,背景为绿色。Dieterle饱和银染色亦常阳性,但以上各种染色均非特异性检查。直接荧光检测呼吸道标本是一种较为快速的诊断方法,灵敏性33%~70%,特异性96%~99%以上。近年来发展用单克隆抗体作直接免疫荧光染色,特异性强,不与铜绿假单胞菌产生交叉反应。检测军团菌血清抗体的方法主要有间接免疫荧光染色(IFA)、酶联免疫吸附试验(EIASA)及放射免疫测定等。其中以IFA临床应用最多,灵敏性40%~70%,特异性90%以上。急性期和恢复期双份血清抗体效价增加4倍以上,并达≥1∶128为阳性。本法取恢复期血清需时较久(1~3个月),且可能与其他细菌的抗体起交叉反应。用酶免疫法检测尿液中可溶性抗原,可作参考性早期诊断。灵敏度为70%,特异性高达100%,主要用于嗜肺军团菌血清1型感染。近来本法有商品试剂盒(德国Biotest公司的产品),可检出嗜肺军团菌1~14型和其他常见军团菌。DNA探针技术亦已用于检测呼吸道标本,诊断快速,灵敏性50%~60%,特异性99%。聚合酶链反应(PCR)检测军团菌目前主要用于检测环境水标本以及医院内呼吸器或透析液体,以便快速得出结果。荧光定量PCR方法比普通PCR定性检测法更准确。

检查化验

  军团病患者白细胞总数在(10~20)×109/L之间,中性粒细胞比例增多,有核左移现象。血沉增快。尿检查约10%有蛋白和显微镜血尿。少数患者有血肌酸酐和尿素氮升高。肝功能试验检查可有丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少见。低钠血症、低磷血症亦可见。个别患者有肌球蛋白尿、肾衰竭或弥散性血管内凝血。脑脊液检查常为阴性,少数有压力增高、单核细胞升高至(25~100)×106/L。痰液和气管内吸取物革兰染色仅见少量中性粒细胞而不能发现占优势的细菌,普通培养未能分离致病菌。特异诊断需要从临床标本中分离病原体,确认病原菌或其抗原存在于组织或体液,以及特异抗体4倍以上的增长。军团杆菌可从痰液、胸腔积液或肺组织以BCYE培养基分离。

  血清学检查:

  (1)间接荧光抗体法。

  (2)直接荧光抗体法,可做早期诊断。

  X线胸部检查大都先累及单侧,表现为边缘模糊的圆形阴影或片状支气管肺炎。

鉴别诊断

  (一)早期应与大叶性肺炎、支气管肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、立克次体病(如Q热)、鹦鹉热、菌痢、耶尔森菌肠炎和某些弧菌所致肠炎等作鉴别。

  (二)后期应与慢性肺气肿、肝肾等器质性疾病和某些神经系统感染等相鉴别。

  庞提阿克热的诊断依据临床表现、流行病学等特点和血清学检查。

并发症

  病情急促和猛烈,若不及时医治,会死於肺炎及其他并发症。

  军团病最常见的并发症是呼吸衰竭、休克以及急性肾脏衰竭和多器官衰竭。无例外地需要抗生素治疗才能恢复,而且通常在数周或数月之后才能完全恢复。偶尔会出现严重渐进性肺炎或肺炎治疗无效,在极少数情况下还可发生大脑后遗症。

  军团病造成的死亡率取决于:疾病的严重程度、最初抗微生物治疗的适宜性、感染军团病的环境以及宿主因素(在发生抑制免疫反应的病人中,疾病通常更为严重)。病例死亡率在不接受治疗的呈现抑制免疫反应的病人中可高达40–80%,通过适当的病例管理并取决于临床症候和征兆的严重程度可减少到5–30%。对能够形成免疫反应者,死亡率通常在10-15%的范围之内。

  此外还可并发腹膜和胰腺炎,肺梗死,脑水肿等。

预防保健

  军团病的病死率约为15%,年龄越大,病死率越高,有基础疾病或免疫缺陷者病死率亦高。死亡原因多数为呼吸衰竭,其次为休克和急性肾功衰竭。如能早期诊断及给予有效治疗,病死率可以降低。

  目前尚无有效的预防措施。

  (一)饮水消毒:加氯或煮沸可杀灭本菌。

  (二)对于空调系统应予关闭,进行消毒清洗。对于供水系统、湿润器材、喷雾器等进行卫生管理。以控制暴发流行。

  (三)免疫菌苗正在研制中。

  可通过预防措施处理军团病造成的公共卫生威胁。虽然不可能根除感染源,但可以显著减少风险。军团病的预防依赖于对可能感染源的良好管理,包括定期清洗和消毒以及采用其它物理(温度)或化学措施(生物杀灭剂)尽量减少生长。例如,可对冷却塔定期进行清洗和消毒,并经常或不断添加生物杀灭剂;在温泉池中保持足够水平的氯等生物杀灭剂,并至少每周完全排水一次,清洗整个系统;使冷热水系统保持清洁,并使热水保持在60摄氏度,冷水保持在20摄氏度以下,或者使用适当的生物杀灭剂进行处理以限制生长。尤其在医院、工业场所、旅馆、休闲中心等采用这些控制措施,将极大地减少军团菌染污的可能性并预防散发病例的发生。目前采用的方法为氯化法(1×10-6)或间歇性高氯化法(50×10-6)。但该法易腐蚀管道,具一旦将氯化程度降低,军团菌又可重新被检出,故理想的消毒措施,尚有待进一步研究。

  (一)治疗

  体外药物敏感度试验表明军团菌对多种抗菌剂敏感,包括红霉素、利福平、氨基糖苷类抗生素、β内酰胺类中的青霉素类、氯霉素、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲噁唑)、多西环素和氟喹诺酮类等。但动物体内实验表明β内酰胺类抗生素、氯霉素、四环素类及氨基糖苷类抗生素无效。临床观察表明,红霉素为首选药物。在一次暴发流行中,以红霉素治疗者病死率为5%,不用红霉素而用其他抗菌剂者病死率为24%。红霉素的治疗效果较好,可能与其脂溶性及易于透入巨噬细胞有关。对病情重而不能口服者,推荐应用红霉素500~1000mg,1次/6h,静脉滴注;儿童剂量为15mg/kg体重,1次/6h,静脉滴注。疗程至少2周。有脓肿形成时应将疗程延长。病情较轻者可用红霉素0.5,4次/d,口服,疗程2周。疗程不足者可导致复发。病情严重者可加用利福平治疗,300mg~600mg,2次/d,口服。近年来大环内酯类抗生素中的罗红霉素(300mg/次,2次/d)、阿奇霉素(500mg/次,1次/d)、克拉霉素(500mg/次,1次/12h)等组织浓度较红霉素高,副作用则较轻,故可代替红霉素。可能的其他抗菌剂选择为多西环素(100mg/次,2次/d,口服)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲噁唑)[以甲氧苄啶15mg/(kg·d)计算,分3次口服]以及环丙沙星(500mg/次,3次/d,口服)和左氧氟沙星(200mg/次,1次/12h,口服)。由于氟喹诺酮类药物在实验动物研究中较红霉素更为有效,故应继续积累临床用以治疗军团病的经验。青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素治疗本病无效,故不宜应用。一般在应用有效抗菌剂后1~4天,症状开始好转,寒战、神志改变、肌痛等首先消失,体温亦开始下降,恢复至正常约需时1周。肺部浸润的吸收则更为缓慢。支持疗法对重症患者极为重要,尤其是有呼吸衰竭、休克或急性肾衰竭时。呼吸器辅助呼吸、体液的补充、血管活性药物以及透析等均应按病情需要而及时应用。

  (二)预后

  未经适当治疗的病例,本病病死率一般为15%~20%,多死于呼吸衰竭。并发急性肾衰竭时,病死率上升为53%。医院内感染的病死率可达60%。经特殊治疗者,病死率为5%左右。有效的早期治疗预后良好。痊愈者除少数神经系统症状严重的可遗留轻微失语和遗忘外,可完全恢复。

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