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卵巢肿瘤

别名:
部位:腹部
科室:妇科,肿瘤科,妇产科,放疗、化疗科
症状:发热 性早熟 腹痛 腹部肿块 子宫增大明显(子宫增大超过胎龄) 瘤体牵拉 毛发增多 重度痛 盆腔脊膜膨出 男性化
基本概述

  卵巢肿瘤约占小儿恶性肿瘤的1%,罕见于5岁前,约20%发生于月经来潮前的女孩,2/3来源于生殖细胞,最多见的是成熟的畸胎瘤。

  (一)发病原因

  卵巢恶性肿瘤的病因尚不清楚。卵巢瘤的分类如下:

  1.生殖细胞瘤 无性细胞瘤、内胚窦瘤、畸胎瘤(成熟的——实质性、囊性;不成熟的、单层上皮——卵巢间质、类癌、神经外胚层、混合性)、胚胎癌、恶性混合性生殖细胞瘤、多胚胎瘤(polyembryoma)、绒癌、性腺母细胞瘤。

  2.非生殖细胞瘤 上皮性(浆液性,黏液性)、性索-基质(颗粒,支持-间质,混合)。

  (二)发病机制

  1.发病机制 “不断排卵”致癌学说:卵巢瘤在月经初潮早、绝经晚、未产的妇女发病率高,而分娩次数多,哺乳和口服避孕药的妇女发病危险减少。这种“不断排卵”致癌学说,认为排卵造成卵巢上皮细胞的损伤,反复损伤和修复过程促发癌变。

  遗传因素:是近年来研究的较多的病因之一,多数病例由常染色体显性遗传。近10年,分子基因学研究有长足进展,Narod等人找到了遗传性乳腺-卵巢恶性肿瘤(HBOC)综合征患者癌瘤易感的特异基因在染色体17上,现称之为BRCA1,最近有人识别出另一个易感基因BRCA1在染色体13上。这两种基因突变使大多数上皮性卵巢恶性肿瘤可以遗传形成。遗传性卵巢恶性肿瘤主要有三种类:

  (1)高危患者:一是家族性卵巢恶性肿瘤综合征,如母亲或姐妹中有患卵巢恶性肿瘤者,本人属高危患者。

  (2)50%危险性:是乳腺-卵巢恶性肿瘤综合征,母亲或姐妹中有一种或两种癌患者,本人患卵巢恶性肿瘤的危险性是50%。

  (3)是癌家族史者:患卵巢恶性肿瘤、子宫内膜癌、乳腺癌和结直肠癌的危险均可能增加。

  2.病理学

  (1)组织学分类(表1):

  

 

  (2)组织学分级:由Broder确定的组织学上未分化的细胞占0%~25%为G1;未分化细胞占25%~50%为G2;未分化细胞>50%为G3。

症状体征

  1.临床表现 较小的肿块一般不产生症状,偶有患侧下腹沉坠或牵痛的感觉。可清楚触及腹部肿块,表面光滑,无压痛,有囊性感。多数良性肿瘤以输卵管形成一较长的柄蒂,因肿瘤与周围组织多无粘连,故移动性较大,常可将肿块自下腹一侧推移至上腹部。

  恶性肿瘤生长迅速,肿块多不规则,无移动性,可伴腹水,短期内出现全身症状如衰弱、发热、食欲不振等。

  功能性卵巢肿瘤如粒层细胞瘤,因产生大量雌激素,可引起性早熟的症状。女性特征如体格、乳腺、外生殖器均发育迅速,并出现月经,但不排卵。骨骼发育可超越正常范围。尿中雌激素增高,同时尿中促性腺激素亦升高,超出一般规律而达成人水平。

  中等大小、蒂部较长的卵巢肿块(包括潴留性卵巢囊肿)可发生瘤体和蒂部扭转。一旦扭转,可发生出血和坏死,临床上表现为急腹症,患儿可有腹痛,恶心或呕吐,检查时肿瘤部位腹肌紧张,压痛明显,患儿可有体温升高和白细胞增多。肿瘤较大时,压迫邻近器官,可致排尿及排便困难。

  2.组织类型 今仅简述多见于小儿的卵巢肿瘤:

  (1)无性细胞瘤(dysgerminoma):亦称生殖细胞癌,是儿童及青春期最常见的恶性生殖细胞瘤。在形态学及生物学上相当于睾丸生殖细胞癌及松果体区、前纵隔、腹膜后的性腺外生殖细胞癌。

  腹部肿块的症状及体征发展相对迅速,除肿瘤扭转外,不常有腹痛。75%病例诊断时属Ⅰ期,可有局部扩散,区域淋巴结转移及远距离转移到肺、肝或膈上淋巴结。无性细胞瘤是一大结节状瘤,可达20cm直径,多发生于右侧,双侧同时发生者占5%~10%。14%~25%为混合型无性细胞瘤,即含其他生殖细胞瘤成分,如性腺母细胞瘤、不成熟畸胎瘤、内胚窦瘤、成熟畸胎瘤和绒癌。

  如肿瘤限局于卵巢,仅做患侧卵巢及输卵管切除,加或不加放疗,存活率相似,可达80%以上。如为Ⅱ~Ⅳ期则须用综合治疗。

  根据FIGO(international federation of gynaecology and obstetrics)的卵巢肿瘤分期:

  Ⅰ期:肿瘤局限于卵巢。

  Ⅱ期:肿瘤侵犯单侧或双侧卵巢,有盆腔扩散。

  Ⅲ期:肿瘤侵犯单侧或双侧卵巢,并有腹腔内转移,扩散到盆腔外和(或)腹膜后淋巴结。

  Ⅳ期:远距离转移。

  (2)内胚窦瘤:几乎代表了所有高度恶性的胚胎性上皮瘤,其特点是胚胎性细胞(embryonal cells),呈疏松网状结构,类似于鼠胎盘内胚窦的特殊的血管周围结构,以及细胞内外都存在有PAS反应阳性的玻璃样小体(hyaline corpuscle)。这种肿瘤也曾称为卵黄囊瘤(yolk sac tumor),而且含有许多类似卵黄囊空泡的小囊。

  本瘤恶性度高,迅速向淋巴道和腹腔组织扩散,故病程短。较常伴腹痛,诊断时多属Ⅲ期,平均诊断时年龄为18~19岁。可查出血清AFP增高,须注意婴儿(<6个月)正常情况也可能AFP增高。

  手术加多种药物联合治疗如VAC方案(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)或PVB(顺铂、硫酸长春碱和博来霉素)能提高存活率达45%~72%。

  (3)胚胎癌(embryonal carcinoma):约占卵巢恶性瘤的4%,平均诊断时年龄为14岁。除腹部肿块外,半数患者有腹痛。肿瘤表面平滑,最大径可达10~20cm。虽然镜下像内胚窦瘤,但细胞不分化,核分裂象、出血和坏死更显著,无Schiller-Duval小体。临床上内分泌表现的发生率更高,包括妊娠反应阳性,HCG增高。诊断时60%属Ⅰ期病变,偶为双侧病变。Ⅰ期病变仅做患侧卵巢和输卵管切除,存活率可达50%。放疗效果不明显,化疗可参照内胚窦瘤。

  (4)畸胎瘤:是生殖细胞瘤中最常见的,可分为成熟型(99%)与不成熟型(1%)。成熟型包括:①典型囊性及实性畸胎瘤,常包括3个胚层;②单胚层病变包含甲状腺组织、类癌、神经外胚层瘤或甲状腺类癌(thyroid carcinoid)。除神经外胚层病变外,小儿及青春期的这些肿瘤均属良性,但有报告恶性变者。未成熟型占小儿恶性卵巢瘤的7.4%,诊断时平均年龄是11~14岁,半数发生于月经来潮前。除腹部肿块外,常有腹痛,由于迅速生长及浸润被膜,故手术时50%患者的肿瘤已超出卵巢。肿瘤可扩展到腹膜、区域淋巴结、肺和肝。如肿瘤破溃则预后恶劣。

  典型肿瘤有包膜,最大径可达15~20cm,切面有囊性及实质部分。根据卵巢肿瘤神经上皮的含量又分为不同等级:

  0级:仅成熟组织。

  1级:主要是成熟组织,有些不成熟成分。一切片仅于1低倍视野见神经上皮。

  2级:中等量不成熟成分,一切片可见1~3低倍视野神经上皮。

  3级:多量不成熟成分,一切片可见4低倍视野神经上皮。

  综上情况,即根据神经上皮量来判断不成熟的等级,0级以上判为恶性。

  如病变在Ⅱ期Ⅱ级以下可仅做患侧卵巢及输卵管切除,否则须加化疗,用VAC及顺铂以控制局部复发和转移。

  (5)恶性混合性生殖细胞瘤(malignant mixed germ cell tumor):占小儿及青春期卵巢生殖细胞瘤的20%及恶性卵巢生殖细胞瘤的8%。平均诊断时年龄为16岁,40%是月经初潮前女孩。术前须测AFP和HCG,因肿瘤可含内胚窦瘤及胚胎癌成分。双侧病变可多达20%,故手术时须检查对侧卵巢。

  预后决定于组织结构,存活率约为50%,用化疗如长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、和顺铂、硫酸长春碱、博来霉素可改善预后。

  (6)粒层-卵泡膜细胞瘤(granulosa-theca cell tumor):占小儿卵巢瘤的3%,平均诊断时年龄是8岁。60%病儿有性早熟,多为单侧病变。恶性趋向低,做患侧卵巢及输卵管切除,放疗、化疗只用于晚期和复发病例。

  (7)上皮性肿瘤:罕见于青春期前女孩,病理上又可分为浆液性,黏液性,子宫内膜异位(endometriosis)或透明细胞瘤,表现有不同程度的细胞形态可为良性或恶性边缘直至恶性。

  根据病史、肿块生长部位及移动性较大等特点,一般可诊断为卵巢肿瘤。但少数固定于盆腔中的肿块也不能除外卵巢肿瘤。卵巢畸胎瘤在腹部平片上可显示钙化,骨骼和牙齿影。

  检查下腹部肿块,强调先嘱患儿排尿或导尿,使膀胱排空,腹部检查配合直肠指检做双合诊检查,以排除充盈的膀胱。同时推动肿块,注意对子宫有无牵拉以确定与子宫的关系。

  超声和CT检查可协助定位和定性。胸部放射线检查有无肺野及胸腔淋巴结转移,肿瘤标记——AFP、HCG和LDH的测定也很重要,用以决定治疗计划和监测肿瘤行为。

  继临床分期后做剖腹探查,切除肿瘤,并判断其组织类型。

  北京儿童医院1956~1980年经病理切片证实的4524例实体瘤中有卵巢肿瘤144例(3.2%),其中7岁以上91例(63.2%)。

检查化验

  1.腹水细胞学检查 下腹髂窝穿刺,如腹水少可经后穹隆穿刺,抽腹水查癌细胞。

  2.肿瘤标记物测定

  (1)CA125:对诊断卵巢上皮性癌有重要参考价值,特别是浆液性囊腺癌,其次是宫内膜样癌。浆液性囊腺癌的检测阳性率在80%以上,90%以上CA125水平随病情缓解或恶化而消长,因此还可以作为治疗后的监测。晚期卵巢癌阳性率高,但Ⅰ期卵巢恶性肿瘤阳性率仅50%。临床上CA125≥35U/ml为阳性标准。CA125并非特异性,部分妇科非恶性疾病如急性盆腔炎,子宫内膜异位症,盆腹腔结核,卵巢囊肿,子宫肌瘤及一些非妇科疾病的CA125值也时有升高。

  (2)AFP:对卵巢内胚窦瘤有特异性价值。含内胚窦瘤成分的混合瘤、无性细胞瘤和胚胎瘤,部分未成熟畸胎瘤也可升高。AFP可以作为生殖细胞瘤治疗前后及随访的重要标记物。正常值<29µg/L。

  (3)HCG:原发性卵巢绒癌成分的生殖细胞瘤患者血中HCG异常升高,正常非妊娠妇女血清B亚单位的HCG值阴性或<3.1mg/ml。

  (4)CEA:有些卵巢恶性肿瘤晚期,特别是黏液性囊腺癌CEA异常升高。但并非卵巢肿瘤的特异性抗原。

  (5)LDH:部分卵巢恶性肿瘤血清中LDH升高,特别是无性细胞瘤常常升高,

  但并非卵巢肿瘤特异性指标。

  (6)性激素:粒层细胞瘤、卵泡膜瘤可产生较高水平雌激素;黄素化时,也可以分泌睾丸素。浆液性、黏液性或纤维上皮瘤有时也可以分泌一定量的雌激素。

  3.流式细胞仪细胞DNA测定 流式细胞术(Fcm)方法通过流式细胞仪分析DNA之方图了解肿瘤DNA含量。卵巢恶性肿瘤DNA含量与肿瘤的组织学分类、分级、临床分期、复发及生存率相关。Khoo对53例Ⅲ期卵巢恶性肿瘤进行Fcm检查,发现其中30%肿瘤为DNA二倍体,那些二倍体肿瘤患者生存率(65%)明显优于异二倍体(31%)。Vergote探讨290例Ⅰ期上皮性卵巢恶性肿瘤预后与DNA倍体的关系,发现二倍体肿瘤多为Ⅰ期G1,黏液性或宫内膜样癌,而异二倍体肿瘤多为Ⅰc期G3,浆液性或透明细胞癌,低危组(二倍体肿瘤)无复发,而高危组(异二倍体肿瘤)中25%复发。Trope等认为DNA倍体分析是仅次于组织学分级的重要预后指标。

  影像学检查:

  1.超声检查 是诊断卵巢肿瘤的重要手段。可以判断肿瘤大小、部位、质地、与子宫的关系及有无腹水等。良恶性的判断依经验而定,可达80%~90%。但肿瘤在2cm以下者超声诊断困难。阴道超声检查,特别是阴道彩色多普勒超声检查可以显示肿瘤内血流变化,为鉴别良性与恶性提供参考。

  2.CT、及MRI检查 对判断肿瘤大小、质地、与盆腔各脏器之间的关系,特别对盆腔和主动脉旁淋巴结增大有一定价值。。

  3.淋巴管造影 可显示髂脉管和腹主动脉旁淋巴结及其转移征象,提供术前估价及淋巴结清扫术准备。

  4.必要时选择以下检查

  胃镜、结肠镜:以鉴别原发性胃肠道原发癌的卵巢转移癌。

  静脉肾盂造影:了解肾脏的分泌和排泄功能,泌尿道压迫和梗阻症状。

  放射免疫显像:用放射性核素标记抗体为肿瘤阳性显像剂,进行肿瘤定位诊断。

  腹腔镜检查:对临床难以定性的盆腔肿块,腹水患者腹腔镜检取活检,取腹水做病理学和细胞学检验定性及初步临床分期。

鉴别诊断

  肿块较大并向腹腔内生长时,可行钡餐造影,应与腹腔内或腹膜后其他肿块鉴别。临床上曾有将异位肾误诊为卵巢肿瘤而行手术探查者,应引起注意。

  卵巢肿瘤发生扭转时,则须与其他急腹症如阑尾炎、梅克尔憩室炎相鉴别。

并发症

  引起性早熟,可发生瘤体和蒂部扭转,发生出血和坏死,可致排尿及排便困难等。

预防保健

  参照一般肿瘤的预防方法,了解肿瘤的危险因素,制定相应的防治策略可降低肿瘤的危险。预防肿瘤的发生有2个基本线索,即使肿瘤在体内已经开始形成,它们也可帮助机体提高抵抗力,这些策略如下所述:

  1.避免有害物质侵袭(促癌因素) 就是能够帮助我们避免或尽可能少接触有害物质。

  肿瘤发生的一些相关因素在发病前进行预防。很多癌症在它们形成以前是能够预防的。1988年美国的一份报告详细比较了国际上恶性肿瘤相关情况,提出许多已知的恶性肿瘤其外部因素原则上是可以预防的,即大约80%的恶性肿瘤是可以通过简单的生活方式改变而预防。继续追溯,1969年Higginson医生所作的研究总结出90%的恶性肿瘤是由环境因素造成的。“环境因素”、“生活方式”即是指我们呼吸的空气、喝的水、选择制作的食品、活动的习惯和社会关系等。

  2.提高机体抵御肿瘤的免疫力 能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。

  我们目前所面临的肿瘤防治工作重点应首先关注和改善那些与我们生活密切相关的因素,例如戒烟、合理饮食、有规律锻炼和减少体重。任何人只要遵守这些简单、合理的生活方式常识就能减少患癌的机会。

  提高免疫系统功能最重要的是:饮食、锻炼和控制烦恼,健康的生活方式选择可帮助我们远离癌症。保持良好的情绪状态和适宜的体育锻炼可以使身体的免疫系统处于最佳状态,对预防肿瘤和预防其他疾病的发生同样有好处。另外有研究显示适当活动不仅增强人体免疫系统,而且通过增加人体肠道系统蠕动而降低结肠癌的发病率。在这里我们主要认识饮食在预防肿瘤发生方面的一些问题。

  人类流行病学和动物实验研究显示维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用,维生素A支持正常的黏膜和视觉,它直接或间接参与身体大多数组织功能。维生素A存在于动物组织中如肝脏、全蛋和全牛奶,植物中是以β-胡萝卜素和类胡萝卜素形式存在,在人体内能转化为维生素A。维生素A的过度摄入可以造成机体的不良反应而β-胡萝卜素和类胡萝卜素则无此现象,血中低维生素A含量增加患恶性肿瘤的危险性,研究表明那些血中低水平维生素A摄入的人增加患肺癌的可能,而对于吸烟者血中低水平的维生素A摄入者有加倍患肺癌的可能。维生素A及其混合物可以帮助清除体内的自由基(自由基可以引起遗传物质的损害),其次能够刺激免疫系统和帮助体内分化细胞,发展成有序的组织(而肿瘤的特征是无序的)。一些理论认为维生素A能够帮助早期受到致癌物质侵袭发生变异的细胞逆转过来而成为正常生长的细胞。

  另外有一些研究建议单纯补充β-胡萝卜素药物并不能降低患癌症的风险,相反使肺癌的发病略有增加,然而,当β-胡萝卜素结合维生素C、E和其他抗毒素物质,它的保护作用就显示出来了。其原因是当它自己消耗时也可增加体内的自由基,另外不同的维生素之间存在交互作用,人和鼠的研究均显示应用β-胡萝卜素可以降低体内40%的维生素E水平,比较安全的策略是吃不同的食物保持维生素的平衡来抵御癌症的侵袭,因为有些保护因素至今我们还未发现。

  维生素C、E是另外一种抗肿瘤物质,它们能够预防食物中致癌物质如亚硝胺的危害,维生素C能保护精子不受基因学破坏而降低其后代患白血病、肾癌和脑瘤的危险。维生素E能降低皮肤癌的危险,维生素E与维生素C一样具有抗肿瘤作用,它是抗毒素和清除自由基的清道夫。维生素A、C、E的联合应用产生的保护机体抵抗毒素的作用要比单独应用为好。

  目前有关植物化学的研究引起人们的普遍重视,植物化学就是在植物中发现的化学物质,包括在植物中发现的维生素和其他物质。已经发现几千种植物中的化学成分,其中许多具有抗癌作用。这些化学物质的保护机制不但降低致癌物质的活性而且增强机体免疫力抵御致癌物质的侵袭。大多数植物提供的抗氧化剂活性超过了单纯维生素A、C、E的保护作用,例如一杯甘蓝只包含了50mg的维生素C和13U的维生素E,但它的抗氧化剂活性相当于800mg的维生素C和1100U的维生素E的抗氧化活性,可以推断水果和蔬菜中的抗氧化剂效果远比我们所知道的维生素的效果要强。无疑天然的植物产品将有助于今后的防癌工作。

  (一)治疗

  小儿卵巢肿瘤应早期手术切除,手术时须探查双侧卵巢,如系双侧病变,则应切除肿瘤,尽量保存一侧卵巢组织。即使是恶性肿瘤,一般也不宜做盆腔清除术。卵巢恶性肿瘤以手术治疗为主的综合治疗,辅以化疗具有重要意义,并酌情给予放疗和其他治疗。

  1.治疗

  (1)手术治疗:

  ①全面确定分期的剖腹术(comprehensive staging laparotomy):

  A.腹部纵切口(从耻骨联合至脐上4横指)。

  B.全面探查。

  C.腹腔细胞学(腹水或盆腔、结肠侧沟、横膈冲洗液)。

  D.大网膜切除。

  E.全子宫双附件切除+阑尾切除。

  F.盆腹腔探查及活检(粘连处、可疑病灶、横膈、肝、肠浆膜、肠系膜、盆腔侧壁腹膜)。

  G.盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术(至肠系膜下动脉水平)。

  ②再分期手术(re-staging lapanotomy):指首次手术未进行确切分期。也未用药而施行的全面探查和完成准确分期。McGoWan发现仅有54%的卵巢癌病人在首次手术时做了全面手术分期。Young等人报道最初诊断为早期卵巢癌,再分期手术时有3%上升。

  ③肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery):尽最大努力切除原发病灶及一切转移瘤,使残余癌灶直径<2cm。手术范围包括:

  A.手术切口为足够大的纵形切口。

  B.腹水或腹腔冲洗液细胞学检查。

  C.全宫、双附件和盆腔肿块切除,卵巢脉管高位结扎。

  D.大网膜切除,注意肝、脾、横膈、结肠侧沟、盆壁腹膜、肠系膜及子宫直肠窝转移瘤切除或多点活检。

  E.腹主动脉旁和盆腔淋巴结清除术。

  F.阑尾切除和受累的肠管切除及肠吻合或造瘘。

  G.盆腔脏器(膀胱或直肠受累)切除。

  最初手术彻底程度直接影响化疗的有效率和生存期。Griffiths分组对照研究说明理想的(optimal)和亚理想(suboptimal),肿瘤细胞减灭术后化疗的完全有效率(CR)分别为43%和24%。中位生存期分别为36个月和16个月。Ozols和Griffiths等众多肿瘤专家认为尽可能的切除所有可见的肿瘤可提高效果。

  ④“中间性”或间隔的肿瘤细胞减灭术(interval cytoreductive surgery):某些晚期卵巢癌估计难以切净而先用几个疗程(少于6个疗程的非全疗程)化疗,再行肿瘤细胞减灭术。可能促使减瘤术易行,但对术后化疗不利,应力争先行肿瘤细胞减灭术。对于瘤体大,固定,有大量腹水者,先行1~2个疗程化疗,称先期化疗,使腹水减少,肿块缩小,松动,可提高手术质量。

  ⑤再次肿瘤细胞减灭术(re-cytoreductive surgery):指对残余瘤或复发瘤的手术,但如果无有效的二线化疗药物,该手术价值有限。1995年欧洲的大宗病例分组对照研究,手术未能达到理想减瘤术者行3个疗程DDP+CTX化疗后,再行二次减瘤术。术后残余瘤<1cm的生存期41.6个月,>1cm的生存期26.6个月,未行二次减瘤术者生存期20个月,3组差异显著。说明再次手术有一定意义。

  ⑥二次探查术(second look operation):指经过理想的肿瘤细胞减灭术后1年内,又行至少6个疗程的化疗,经临床体检及辅助或实验室检测(包括CA125等肿瘤标记物)均无肿瘤复发证据者再次剖腹探查术。

  A.其目的:为了解腹腔有无癌灶残存,以便决定是否:

  a.停止化疗或减少疗程数以达巩固目的。

  b.改变化疗方案或治疗方法。

  c.切除所有癌灶。

  B.探查术内容:二次探查术内容包括:

  a.全面探查和活检。

  b.腹腔冲洗液细胞学检查。

  c.盆腔、双盆壁、结肠侧沟、膀胱窝、直肠窝、大网膜及骨盆漏斗韧带根部、肠系膜、肠浆膜、大网膜可疑结节及可疑腹膜后淋巴结等活检。

  目前尚无前瞻性资料显示二次探查术有明显延长患者生存期及减少复发率的报告。一些研究已证实,二次探查术阴性患者中40%~60%复发,复发多在术后3年内发生,复发与肿瘤的临床分期、细胞分级和最初手术的残瘤范围有关。因此不主张常规用二次探查术。二次探查术可选择性用于某些患者,作为判断化疗效果;或一些CA125升高而临床未发现病灶者,尤其那些肿瘤分级G3及初次手术残瘤较大的高危(复发)患者。而交界性肿瘤、Ⅰ期上皮性瘤、恶性生殖细胞瘤和性索间质瘤不主张二次探查术。用腹腔镜行二次探查术复发率高,不能代替二次探查术。

  (2)化疗:

  ①适应证:化疗是晚期卵巢癌的重要治疗措施,必须及时、足量和规范。化疗是手术疗效的保证,两种方法缺一不可。卵巢恶性肿瘤除ⅠA高分化肿瘤外,其余ⅠB期及ⅠB期以上者,术后均应辅助化疗。对ⅠA期病理3级(G3)也应考虑化疗。

  化疗疗效与初次肿瘤细胞减灭术残余瘤大小有关,残余瘤越小,疗效越好。美国GOG研究中术后肉眼无残余瘤者,残余瘤≤2cm者和残余瘤>2cm者,化疗后4年生存率分别为60%,35%和20%。

  ②常用的化疗药物:美法仑(L-PAM)、环磷酰胺(CTX)、异环酰胺(IFO)、塞替派(TSPA)、六甲蜜胺(HMM)、多柔比星(阿霉素)、氟尿嘧啶(5-Fu)、甲氨蝶呤(MTX)、顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、紫杉醇(Taxol)、放线菌素D(更生霉素)、博莱霉素(BLM)、托布特肯(TPT)、长春新碱(VCR)、依托泊苷(足叶乙甙,Vp-16)、硝卡芥(消瘤芥,CLB)。

  ③常用化疗方案:治疗卵巢癌的化疗方案较多,应根据肿瘤的病理类型选择不同的方案。一般认为联合化疗优于单药化疗,通常多采用联合化疗:

  A.上皮性卵巢恶性肿瘤(表2):

  

 

  B.生殖细胞肿瘤(表3):

  

 

  C.性索间质细胞瘤:常用化疗方案有PAC方案,VAC方案和VBP方案。

  D.转移性卵巢癌:化疗方案使用原发瘤化疗方案。

  以DDP为基础的联合化疗方案已被广泛用于治疗卵巢癌,其总的有效率为70%~80%,40%~50%可达临床完全缓解(CR),其中的25%无瘤存活达5年以上。上皮性癌目前使用最多的是PAC方案和PC方案,作为一线标准化疗方案,而在欧美使用TP方案用于晚期卵巢癌,其有效率最高(表4)。

  

 

  ④化疗途径和期限:化疗途径应以全身化疗为主(静脉或口服),也可配合腹腔化疗及动脉插管化疗或介入化疗。

  A.卵巢癌腹化的适应证:晚期卵巢癌最初肿瘤细胞减灭术时残存瘤是:显微镜下阳性;肉眼残存瘤最大直径≤0.5~1cm,腹化作为一线化疗之一部分。

  高危卵巢癌(Ⅰ期,3级;Ⅱ期):可能在上腹有肉眼看不见的镜下阳性的病例,腹化作为一线化疗一部分。

  有高危(复发)卵巢癌(Ⅲ期,3级)病人,但手术证实,化疗完全有效(CR),腹化作为巩固化疗。

  一线化疗后临床检查和肿瘤标记物为阴性(化疗有效),二次探查术发现:镜下阳性;肉眼有小残存瘤,腹化作为二线治疗。

  腹化常用顺铂(DDP)或卡铂(CBP),腹内浓度比静脉全身化疗浓度大10~20倍,紫杉醇(Taxol)腹化浓度比静脉全身化疗浓度大1000倍,紫杉醇(Taxol)与顺铂(DDP)联合腹化安全性已经证实。

  B.动脉插管化疗或介入化疗:优点是药物集中在肿瘤血供区,肿瘤局部药物浓度较静脉化疗高而副反应小,适用于未手术或化疗的晚期切除困难的卵巢癌,一般1~2次化疗后手术,有效率与静脉化疗基本相同。

  C.关于化疗的期限:上皮性卵巢癌一般需要6~8个疗程,生殖细胞肿瘤为3~6个疗程,疗程的多少还与采用的化疗方案及剂量有关。剂量偏小的则需要较多的疗程。

  (3)放疗:仅作为卵巢癌手术和化疗的辅助治疗。卵巢癌中无性细胞瘤放疗最敏感,颗粒细胞瘤属中度敏感,但放疗一般用于晚期复发病例,其他类型卵巢癌放疗均不够敏感,对上皮性癌不主张以放疗作为主要治疗手段。但在Ⅰc期或伴有大量腹水或最初肿瘤细胞减灭术有镜下残余瘤或肉眼最小残余瘤者,可辅以放射性核素腹腔内注射以提高疗效。

  体外照射:由于以铂剂为主的联合化疗有效率达60%~80%,全腹放疗(WAR)作为卵巢癌最初治疗已明显减少,但又因为上皮性卵巢癌化疗后复发率达2/3,长期疗效差,近年WAR有所复出。最初细胞减灭术有最小残余瘤或无残余瘤,高危卵巢癌施以WAR有较好生存率,盆腔放疗也有减少局部复发的作用。WAR剂量为每4~5周25~30Gy,肝脏及肾脏铅挡防护。卵巢部位的盆腔剂量加至40~50Gy。放疗源一般用60Co或直线加速器。目前使用开放野照射(open-field irradiation)和移动式条形照射(moving-strip technique)使肠管放射反应轻,时间短,但达到较大生物效应。

  目前采用32p(磷酸铬),其半衰期14.2 天,穿透力为1.4~3mm。由于穿透距离短,故只能用于细小散在的粟粒样病灶。治疗应在术后4 周开始,先在腹内滴入生理盐水400ml,然后一次注入32P 15mCi(毫居里),最后再滴入生理盐水600ml,注射完毕后嘱病人每15分 钟 更换体位1 次,使32P 腹腔内分布均匀。腹腔内粘连者禁用,文献报道该方法合并症较高,主要为腹痛、腹膜炎,严重合并症[肠穿孔和(或)肠梗阻]需要手术

  (4)各种类型和期别的卵巢恶性肿瘤的处理:

  ①卵巢交界性肿瘤或低度潜在恶性肿瘤:卵巢交界瘤占卵巢上皮性瘤的10%~15%。主要病理分类为浆液性和黏液性,大约浆液性占所有交界瘤的55%,黏液性占40%,其他少见类型占5%(混合型2%,宫内膜样2%,透明细胞型和伯仑那瘤约占1%)。交界瘤以Ⅰ期为主,占80%~90%,其中Ⅰ期多为黏液性,而Ⅲ期多为浆液性。患者发病年龄较轻,平均33~44岁,合并妊娠者占9%。

  A.手术:为交界瘤的最重要、最基本的治疗方法,手术范围根据患者的年龄、生育状况及临床分期而定。

  ⅠA期,年轻,有生育要求者:切除患侧附件,对侧卵巢探查、腹腔冲洗液、细胞学检查及腹腔多点活检,全面分期。年龄大或无生育要求患者或ⅠB、ⅠC期患者:行全宫及双附件切除,阑尾切除。

  Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者:行肿瘤减灭术,最大可能的切除肉眼所见肿瘤。

  B.辅助化疗:目前尚无随机分组对照研究肯定术后常规化疗有效。辅助化疗应视期别和手术情况而定。Ⅰ期:完成单侧附件切除,或全宫、双附件切除后,尤其细胞DNA为二倍体肿瘤,可不用化疗。Ⅱ期以上:术后可施正规化疗3~6个疗程(方案同卵巢上皮癌)。

  C.预后和复发:交界瘤恶性度低,预后好,5年总生存率和无瘤生存率80%~90%。其中Ⅰ期95%~100%。交界瘤复发晚,复发局限在腹腔,复发率10%~15%。复发者多为年龄大,临床晚期,最初手术有残余瘤,腹膜假黏液瘤或DNA为异二倍体肿瘤患者。交界瘤复发绝大多数病理形态仍为交界性,再次手术效果较好。

  交界瘤患者多为早期年轻患者,生存率高,术后雌激素替代疗法可以改善患者的生存质量,预防心血管病和骨质增生。

  ②早期卵巢上皮性癌的处理:在新诊断的卵巢癌中约25%为临床Ⅰ期。其中ⅠA期、ⅠB期,细胞分化好(G1或G2),无粘连的卵巢癌不需要任何辅助治疗,5年生存率已超过90%;而那些Ⅰc期和细胞分化不良(G3)或有粘连或透明细胞类的任何Ⅰ期卵巢癌有30%~40%的复发率和25%的5年死亡率。这些高危(复发)卵巢癌需要辅助治疗。目前辅助治疗的意见尚不一致,根据现有资料考虑如下:

  A.手术:全面确定分期的剖腹术是完成治疗,准确分期及决定辅助治疗的基础。

  B.高度选择保留生育功能的手术(保留子宫和一侧附件):应严格、慎重对待。参照以下条件:

  a.患者年轻、强烈要求生育。

  b.临床IA期。

  c.细胞分化G1或交界瘤。

  d.对侧卵巢外观正常,活检阴性。

  e.腹腔细胞学阴性。

  f.高危区域(子宫直肠窝、结肠侧沟、肠系膜、横膈、大网膜、腹膜后淋巴结)探查活检或切除组织病理学检查阴性。

  g.有随访条件。

  h.完成生育后视情况再行手术切除子宫及对侧附件。

  C.术后化疗:ⅠA和ⅠB期,细胞分化G1,细胞DNA二倍体的卵巢癌可不行辅助治疗。

  具备以下1个以上复发高危因素的患者术后应给予化疗:

  a.无精确分期者。

  b.透明细胞癌,移行细胞癌。

  c.细胞中分化,低分化(G2、G3)。

  d.卵巢表面有肿瘤生长(ⅠC期)。

  e.肿瘤破裂或包膜不完整(ⅠC期)。

  f.肿瘤与盆腔粘连。

  g.腹水或腹腔冲洗液细胞学检查阳性(ⅠC期)。

  化疗以顺铂(DDP)和环磷酰胺(CTX)联合化疗(PC方案),以3~4个疗程为宜,腹水可用于ⅠC期患者。

  D.术后放疗:仅用于有腹水但腹腔无严重粘连者,可使用32P腹腔内灌注。

  ③晚期卵巢癌:由于缺少有效的早期手段,新诊断的卵巢癌70%以上为晚期。手术和化疗是治疗晚期卵巢癌缺一不可的基本治疗方法。

  A.晚期卵巢癌患者只要内科条件允许,均应施行充分而完全的“肿瘤细胞减灭术”。达到明确诊断,准确分期,最大限度的切除原发和转移瘤。手术残瘤的大小直接影响术后化疗的有效率,病人的生存期和生存率(表5,6)。

  

 

  

 

  B.有关Ⅲ期卵巢癌“肿瘤细胞减灭术”的积极实施已研究肯定,有关Ⅳ期病人手术作用目前认为只有达到满意的“肿瘤细胞减灭术”才能改善生存期(表7)。

  

 

  C.术后辅助治疗:

  a.肉眼无残瘤或镜下残瘤的满意手术者行6个疗程化疗或全腹放疗(WAR)。

  b.残瘤≤2cm的满意手术者,行6个疗程化疗(静脉化疗为主,腹化为辅)。

  c.不满意的肿瘤细胞减灭术者可行1~3个疗程化疗,或部分有效(PR)后,可行“再次肿瘤细胞减灭术”。术后继续化疗。

  D.化疗方案:上皮性卵巢癌采用以铂剂为主的联合方案化疗,多用PAC、PC方案。晚期卵巢癌如经济条件许可用TP方案,其有效率最高(表8)。总之,以铂剂为主的化疗总有效率达70%~80%,CR率达50%~60%。

  

 

  E.大剂量化疗:当前细胞因子,自身骨髓移植(ABMT)及外周血干细胞移植(PBSCT)技术的应用,使抗卵巢癌药物应用的剂量大大提高。应用非格司亭(G-CSF)和PBSCT比ABMT保证超高剂量化疗,并且明显减少高剂量化疗的病发率和死亡率。20世纪90年代以来卵巢癌的高剂量、多疗程化疗,作为一线常规化疗后的巩固化疗或就作为最初的一线化疗的报道,说明大剂量化疗后要达到长期生存最重要的因素仍是初次肿瘤细胞减灭术的彻底性。Murakami和Shinozura临床研究中,手术无残留者高剂量化疗的5年生存率达78%~83%,而那些肉眼有残瘤者仅19%~26%,目前PBPC技术支持下的高剂量化疗作为卵巢癌的常规一线化疗,仍待Ⅱ期临床试验结果。

  (5)恶性生殖细胞肿瘤:恶性生殖细胞肿瘤在我国较为常见,约为卵巢癌的15%,而在西方国家不足5%。多为20岁以下少女或幼女。常见以急腹症(腹疼、肿瘤破裂、扭转、出血)入院。少数月经不规律,幼女假性性早熟或绝经的妇女阴道出血症状。恶性生殖细胞肿瘤主要有未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤和无性细胞瘤,而胚胎癌、原发绒癌少见。该组肿瘤为高度恶性肿瘤,但对化疗敏感,而未成熟畸胎瘤可向良性逆转,故治疗效果有明显改善。除无性细胞瘤有10%~15%累及双侧卵巢外,其余很少双侧性。因此切除单附件几乎为青年、幼年及有生育愿望患者的常规术式。保留生育功能的手术的适应证基本上不受期别限制,但主张术中行快速冰冻切片诊断。Ⅰ期者仅切除患侧附件、大网膜和腹膜后淋巴结。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者,如子宫和对侧附件正常,可行转移灶切除,大网膜和腹膜后淋巴结切除,保留子宫和对侧卵巢。而绝经妇女应切除子宫和双附件。ⅠA期无性细胞瘤术后不用化疗。晚期恶性生殖细胞瘤术后及时化疗十分重要,行VBP、BEP、VAC方案,4~6个疗程并血清肿瘤标记物水平监测。

  (6)性索间质肿瘤:性索间质肿瘤占所有卵巢恶性肿瘤的5%~8%。该肿瘤常有激素刺激症状,但同种肿瘤在不同的患者中可产生不同的激素和症状,因此每种性索间质肿瘤的诊断不以临床内分泌功能及肿瘤分泌的特殊激素而定,则完全根据肿瘤的病理形态来确定。多数性索间质肿瘤(如纤维瘤、卵泡膜瘤、支持细胞瘤、硬化性间质瘤等)是良性的,应按良性瘤处理。有些低度或潜在恶性的(如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤等)处理方案如下:

  ①ⅠA年轻患者:可行单侧附件切除或确定分期的剖腹术。

  ②ⅠA、ⅠB期已完成生育的妇女行确定分期的剖腹术。

  ③ⅠC、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者行肿瘤细胞减灭术,术后化疗用PAC、BEP或VBP方案,6个疗程。

  ④晚期复发:该类肿瘤有晚期复发的特点(如颗粒细胞瘤)应长期随诊,复发或转移瘤应再切除。

  2.复发的处理 尽管卵巢癌在最初的肿瘤细胞减灭术后,以铂剂为主的化疗临床有效率达60%~80%,但最终大多数的病人复发。目前对复发患者的治疗困难,救治措施不是治愈的。因此,治疗的目的应以改善生命质量为主。

  (1)再次细胞减灭术仅对少数复发较轻的病例有效,多数只能缓解症状(如解除肠梗阻),难以提高生存率。但对恶性生殖细胞肿瘤、性索间质瘤和交界瘤的复发,应积极再次手术切除。

  (2)对曾用顺铂化疗复发的患者,可试用依托泊苷(足叶乙甙)、紫杉醇(泰素,Taxol)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、异环酰胺(IFO)、托布特肯(TPT)等,其有效率大约分别为36%,22%,14%,12%和14%。曾用顺铂化疗有效,无瘤间期(有效缓解期)超过半年以上患者,可重复以铂剂为主的化疗。

  (3)由于化疗的严重反应,患者的生命质量应予考虑,并尊重患者的选择。如腹水严重的复发患者,可用副反应较小的腹化,以改善症状。

  (4)在肝、肾功能有损害和无骨髓转移(ABMT)或无外周血干细胞移植(PB-SCT)技术条件下,不给患者大剂量化疗。

  (5)对放疗较敏感的某些生殖细胞瘤和性索间质肿瘤之复发瘤在再次切除后可放疗,某些局部复发的上皮性肿瘤放疗可缓解局部症状。

  3.随访和监测

  (1)病情监测:卵巢恶性肿瘤是一种化疗敏感,但易复发的肿瘤,应长期随访和监测。随访和监测内容如下:

  ①临床症状、体征、全身和盆腔检查。

  ②影像检查:B超、CT、MRI(有条件者)。

  ③放射免疫显像(有条件者)。

  ④肿瘤标记物:CA125、AFP、HCG、CEA。

  ⑤类固醇激素测定:雌激素、孕激素及雄激素(某些性索间质瘤)。

  ⑥二探术(如前述)。

  ⑦术后随访:术后1年,每月1次;术后2年,每3个月1次;术后3年,每6个月1次;3年以上,每年1次。

  (2)疗效评价:

  ①复发标准:

  A.盆、腹腔检查:发现肿瘤或腹水。

  B.胸部检查:发现胸腔积液(细胞学找到瘤细胞)或肺部阴影。

  C.淋巴结转移:锁骨上或腹股沟淋巴结。

  D.影像检查:X线、CT、MRI、B超或核素显像有阳性发现。

  E.二探术发现复发病灶,经病理证实,腹腔冲洗液瘤细胞阳性。

  ②评分标准:

  A.手术时切除肿瘤,临床已无观察指标。

  缓解:根据上述标准无复发。

  复发:符合上述标准中任何一项。

  B.手术时未切净肿块,临床仍有观察指标。

  完全缓解(CR):肿瘤完全消失达3个月以上。

  部分缓解(PR):肿瘤缩小≥50%达3个月以上。

  (二)预后

  小儿卵巢的恶性肿瘤,如恶性畸胎瘤、无性细胞瘤若能早期发现,在没有局部及远处扩散前切除,并配合放疗、化疗,预后较好。胚胎性癌预后最差。

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