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小儿干燥综合征

别名:小儿Sjogren综合征,小儿干燥综合症,小儿古-豪二氏综合征,小儿古-米-斯三氏综合征,小儿舍格伦综合征
部位:口,眼,其他
科室:呼吸内科,风湿免疫科,骨科,皮肤科
症状:发热 鼻出血 斑疹 结节 黏膜损害 关节疼痛 角结膜干燥症 食管蠕动差扩张及梨状窝钡剂滞留 口干舌燥 两眼干涩
基本概述

  干燥综合征(Sjögrens syndrome,SS)是一种自身免疫性外分泌腺体慢性炎症性疾病。它可同时累及其他器官,造成多种多样的临床表现,但以眼干燥(xerophthalmia or keratoconjunctivitis sicca)和口腔干燥(xerostomia)为主要症状。

  (一)发病原因

  1.遗传因素

  (1)组织相容性抗原:近年来通过免疫遗传研究测定,某些主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)基因的频率在干燥综合征患者中增高。人的MHC也称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),与干燥综合征相关的为HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性可因种族的不同而不同。据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B8、DR3、DRW52相关,在希腊则与HLA-DR5相关,在日本则与HLA-DR53相关,我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性,如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体,临床症状较重,且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记,它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此,遗传的基础仅是干燥综合征病因之一,尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。

  (2)家族史:干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者,这也提示了本病的病因中有遗传因素。

  2.病毒 认为有多种病毒与干燥综合征发病及病情持续可能有关。如EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、逆转录病毒等。

  (1)Epstein-Barr(EB)病毒:它是一种常见的感染人的疱疹病毒。有激活B细胞高度增殖的性能,表现为高球蛋白血症,可转变成B淋巴细胞肿瘤。在干燥综合征的患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态,它不断激活B细胞增殖、分化,使疾病缠绵延续;另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA,因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的。

  (2)逆转录病毒:属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者可出现口干、腮腺肿大等干燥综合征样症状,且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体;在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒,为另一种逆转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状,因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。然而HIV患者虽有口、眼干燥,但血清中不具有抗SSA、SSB抗体,它们与HLA-DR3无关。另外,部分SLE患者血清中也出现抗P24抗体,故不能说明HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。

  (3)丙型肝炎病毒:美国文献报道丙型肝炎病毒在干燥综合征中没有意义,除非伴随有混合性冷球蛋白血症或其他疾病,如膜增殖性肾炎。法国一份报道发现在原发性干燥综合征中,丙型肝炎病毒感染在10%左右,这些病毒可出现在唇唾液腺,从而认为丙型肝炎病毒感染是干燥综合征的病因之一。意大利学者认为丙型肝炎病毒在干燥综合征自身器官损伤方面没有作用,慢性丙性肝炎其淋巴细胞灶损伤形态与原发性干燥综合征不同。

  3.性激素 干燥综合征患者体内雌激素水平升高,且干燥综合征患者大多数为女性,推测与雌激素升高相关。

  (二)发病机制

  1.细胞免疫

  (1)淋巴细胞:

  ①外周血:淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD4 和CD8 亚群的数目、比值在70%~80%的干燥综合征患者是正常,但它们的功能可能存在着异常。也有人报道显示CD8 是减低的。CD8 中有抑制功能的T细胞数目减少,造成B细胞大量增殖。CD5 B标记的淋巴细胞在于燥综合征中增高达30%~40%(正常人仅为15%~25%),这种细胞属分化不良或不完全成熟的细胞,它们自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)。因此干燥综合征周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟及功能异常。

  ②唇腺中:在唇小涎腺组织间质内可以见到大量淋巴细胞聚集成灶,其中以T细胞为主,T细胞中又以具有活化标记的4B4 /CD45RO 的T辅助细胞占优势。4B4 细胞是一种被活化后有辅助记忆功能的T细胞。唇腺中大部分的细胞和导管上皮细胞都表达了HLA-DR分子,进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T、B细胞和导管上皮细胞均被活化。在干燥综合征的眼结膜的小泪腺组织中看到了完全相同的变化。

  (2)自然杀伤细胞:自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞。在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常,但功能下降,在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。

  2.体液免疫 干燥综合征患者突出表现是高球蛋白血症和多种自身抗体,反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。

  (1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia):95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高,大部分呈多克隆状。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高,其中以IgG增高最多见,IgM或IgA也不少见。也可呈单克隆性增高。少数患者尿中可以出现κ或λ链片段。干燥综合征的高球蛋白血症较其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎更为突出。同时在唇腺的局部组织中B淋巴细胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。

  (2)自身抗体:由于B淋巴细胞多克隆的增殖,因此本病可产生多种自身抗体。

  ①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体:它们与干燥综合征密切相关,也可出现在部分系统性红斑狼疮的患者,均属IgG型。抗SSA抗体识别的抗原为细胞浆内的小RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD的蛋白质成分。这两种蛋白都属于核糖核蛋白复合物。对52kD起作用的抗体80%来自干燥综合征血清,对60kD起作用的抗体往往来自SLE。约85%干燥综合征同时具有对52kD和60kD起反应的抗体。抗SSB抗体识别的为47kD蛋白,它和60kD、52kD蛋白是不同的细胞内成分。凡有抗SSB抗体者都同时有抗SSA抗体。这是因为SSB分子和SSA连接在一起。SSB的RNA可能和多种蛋白相连,包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征的诊断起了极大的作用。

  ②类风湿因子(rheumatoid factor,RF):RF是具有和IgG-FC段相结合性能的自身抗体,它出现在干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫病。在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50%,低于RA(70%),高于SLE(30%)。在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90%以上。IgM-RF也可出现于一些肿瘤、感染等非风湿病。在此它只代表了人体免疫失调,而无特异性。

  ③其他:抗心磷脂抗体(ACA)(25%),抗线粒体抗体(20%),低滴度的抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10%),抗RNP抗体等。

  ④抗器官抗体:干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗胃体细胞抗体等。

  (3)免疫复合物:大约80%的干燥综合征有循环免疫复合物,它们是有大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致。血清冷球蛋白出现,往往代表着有腺体外的损害。

  (4)细胞因子:干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清内各个细胞因子水平均无明显异常。另有学者报道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮细胞及单个核细胞内有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表达。提示细胞因子参与了干燥综合征局部、唇腺炎的发病过程。

  (5)免疫功能异常,周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟、功能的异常。干燥综合征的动物模型有胸腺的过早衰退,抑制性T淋巴细胞功能下降,而B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体,产生免疫损害。人的干燥综合征可能有类似发病机制。

  3.病理 本病的唾液腺、泪腺以及体内任何器官都可以受累。有两种主要病理改变。

  (1)外分泌腺炎:在柱状上皮细胞组成的外分泌腺体间有大量淋巴细胞包括浆细胞及单核细胞的浸润,这种聚集的淋巴细胞浸润性病变是本病的特征性病理改变。它出现在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、泪腺(包括眼结膜的小泪腺)、肾间质、肺间质、消化道黏膜、肝汇管区、胆小管及淋巴结,最终导致局部导管和腺体的上皮细胞增生,继之退化、萎缩、破坏,以纤维组织代之,丧失其应有的功能。有人把唾液腺、泪腺以外组织中出现大量的淋巴细胞浸润称之为假性淋巴瘤(图1,2)。

  

 

  

 

  (2)血管炎:由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致。是本病并发肾小球肾炎、周围和中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。

症状体征

  干燥综合征多起病缓慢,开始症状不明显。很多患者不是由于口干或眼干等症状而来就医,而常常是由于其他症状如关节痛、皮疹或发热等来就诊。

  1.口干 由于唾液减少所致。儿童患者虽有唾液量减少,却无自觉症状。严重者常频频饮水,进固体食物时必须用水送下。约50%患者牙齿逐渐发黑,呈粉末状或小片脱落,只留残根称为猖獗龋,是口干燥症的特点之一。舌面干,有皲裂。舌乳头萎缩,使舌面光滑。舌痛,可出现溃疡。腮腺或颌下腺可反复、双侧交替肿大,尤以腮腺肿大为多见,此种表现儿童较成人多见。

  2.眼干 由于泪腺分泌减少所致眼部干涩、“沙砾感”、烧灼感。严重者哭时无泪。严重的眼干可导致丝状角膜炎,引起严重的异物感、眼红、怕光及视力下降甚至失明。

  3.其他部位外分泌腺 如鼻、咽、喉、气管和支气管黏膜的腺体也可累及,导致鼻腔干燥、鼻出血、声音嘶哑。下呼吸道受累发生慢性支气管炎及间质性肺炎。消化道可见食道运动功能障碍,胃酸分泌减少及萎缩性胃炎。35%患者抗胃壁细胞抗体阳性。18%~44%患者有肝脾肿大。转氨酶增高。40%病理改变为慢性活动性肝炎。患者可有肾小管功能缺陷。严重者出现远端肾小管酸中毒和低钾性麻痹,此外,还可发生肾性糖尿病、尿崩症、肾病、肾小球肾炎等。

  4.皮肤黏膜 可出现紫癜样皮疹、结节性红斑。外阴分泌腺常受累,外阴皮肤与阴道干燥及萎缩。

  5.其他脏器病变 一些患者血清中存在抗甲状腺抗体,临床上可并发桥本甲状腺炎。也可伴有血管炎出现雷诺现象及皮肤溃疡。还可出现外周神经受累表现为下肢麻痛,感觉障碍。中枢神经受累可表现为癫痫样发作或精神异常等。患者还可并发单克隆B细胞淋巴瘤。

  6.关节肌肉 70%患者有关节痛,但仅有10%出现关节炎,部分病人可有肌炎表现。

  本症缺乏特异性的临床表现及实验室项目来做诊断。国际上有多种诊断标准,但是否适用于儿童,尚待进一步确定。口干燥症和干燥性角膜炎代表本病最主要受累的外分泌腺体,即唾液腺和泪腺的病变,因此,它们是本病诊断的客观依据。以下三个基本点是本病的诊断依据:

  1.口干燥症的诊断标准

  (1)唾液流率:唾液流率的正常值平均≥0.6ml/min。

  (2)腮腺造影:在腮腺有病变时导管及小腺体有破坏现象。

  (3)唇黏膜活检:其腺体组织中可见淋巴细胞浸润。≥50个淋巴细胞团聚成堆者称为灶。≥1个灶性淋巴细胞浸润为异常。

  (4)核素造影:唾液腺功能低下时其摄取及排泌均低于正常。

  凡上述4项试验中有两项异常者可诊断为口干燥症。

  2.干燥性角结膜炎的诊断标准

  (1)滤纸试验(Schirmers test):5min时滤纸润湿长度≥15mm为正常。≤10mm为异常。

  (2)泪膜破裂时间(tear film breakup time,BUT):短于10s者为异常。

  (3)角膜染色:在裂隙灯下,角膜染色点超过10个为异常。

  (4)结膜活检:胞浸润者为异常。在裂隙灯下,角膜染色点超结膜组织中出现灶性淋巴细胞浸润者为异常。

  凡具有上述4项试验中2项异常者即可诊断为干燥性角结膜炎。

  3.ANA、抗SS-A抗体阳性、抗SS-B抗体和RF阳性。

检查化验

  1.血常规 半数病人可出现轻度正细胞性正色素性贫血,个别病人可出现轻度白细胞减少。

  2.生化学检查 半数病人可出现血浆白蛋白降低,球蛋白增高。球蛋白升高为多株峰型,主要在γ球蛋白部分,亦可有啦或β球蛋白增高。球蛋白可高达40~60dl,合并多发性肌炎及系统性硬化症者更为明显。

  3.免疫学检查 IgM、IgA和分泌型IgA升高,个别病人可发现有巨球蛋白和冷凝集素。由于血液中存有IgG及其复合物,故有时血液黏稠度增加。

  50%~60%的病人抗SSA抗体和(或)抗SSB抗体阳性。半数以上病人类风湿因子阳性。约有33%的病人抗甲状腺和抗平滑肌抗体阳性。凡是抗甲状腺抗体阳性的病人,都有抗胃壁细胞抗体阳性。约半数病人体内存在着抗唾液腺管抗体。约10%的病人狼疮细胞阳性。近年来又发现有对淋巴样细胞渗出液可溶性核酸抗原的沉淀抗体。结核菌素及二硝基氯苯皮肤试验、淋巴细胞转化试验,均提示细胞免疫机能低下。

  4.玫瑰红或荧光素染色试验 1%玫瑰红或2%荧光素行角膜结膜染色,可显示出风湿病的重叠有溃疡。用裂隙灯检查可发现部分剥离的角膜上皮丝、角膜碎片或表浅性角膜基质浸润。

  5.滤纸试验是检查泪液分泌减少最简单的一种方法。取35mm × 5mm滤纸一张。在其一端5mm处折成直角,将该端置于眼睑结膜囊内,5min后测定滤纸湿浸至折叠处的长度,正常人在15mm以上(图3)。

  

 

  6.唾液流量测定 先在腮腺管开口处放一个小杯,再向舌边滴柠檬液数滴,5min后收集左右腮腺分泌液,少于0.5ml者为阳性;再咀嚼石蜡4g,并测定10min所分泌的唾液量,正常值为10~20ml,本病患者则减少。

  1.X线检查

  (1)腮腺造影:自腮腺导管注入40%碘化油2~3ml,可显示出主导管不规则扩张和狭窄,边缘不整齐,分支导管亦有不同程度的扩张,3~4级小腺管数目明显减少或消失。严重者显示腮腺体实质破坏,碘油潴留,腺泡呈点状、小球状或棉团样扩张。

  (2)胸部摄片或CT检查:肺部改变多种多样,有广泛网状、结节状或斑片状浸润病灶,以肺底部为著,肺门淋巴结肿大,有时可合并肺炎、胸膜炎或肺不张等(图4)。

  

 

  (3)骨骼摄片:四肢小关节改变为骨质疏松。

  2.腮腺ECT检查 用放射性核素99m锝静脉注射后行腮腺正位扫描,观察其形态、大小。由于唾液能浓集99m锝,因而可同时收集唾液标本,测定其放射性计数,以反映唾液腺的功能。本病唾液腺功能低下(表1)。

  

 

鉴别诊断

  儿童的干燥综合征须与慢性复发性腮腺炎、传染性腮腺炎和肿瘤相鉴别。但这些疾病不存在口和眼干燥、皮疹、关节症状和抗核抗体检查为阴性。

并发症

  可发生腮腺或颌下腺肿大,角膜炎,视力下降甚至失明;慢性支气管炎及间质性肺炎,萎缩性胃炎;肝脾肿大,慢性活动性肝炎,远端肾小管酸中毒和低钾性麻痹,肾性糖尿病,尿崩症,肾病,肾小球肾炎等;紫癜,桥本甲状腺炎,雷诺现象;中枢神经受损引起癫痫,精神异常;还可并发淋巴瘤,关节炎,肌炎等。

预防保健

  目前病因尚不完全清楚,但与EB病毒感染有关,与遗传因素有关。积极防治EB病毒感染应对预防本症发生有积极意义。

  (一)治疗

  本病目前尚无根治方法,主要是替代或局部治疗和全身治疗。

  局部治疗主要针对干燥症状的治疗。口干可适当饮水,注意口腔卫生,每天刷牙2次。有龋齿者要及时修补。眼干可用人工眼泪。

  全身治疗主要用于有内脏损害如肾脏、神经系统受累以及血管炎者,可用肾上腺皮质激素。必要时可联合应用免疫抑制剂,如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及环磷酰胺等。有关节症状者可服非甾体抗炎药,如双氯芬酸(扶他林)等。

  1.对症治疗

  (1)干燥性角膜炎的治疗:用0.5%羧甲纤维素(人工泪液artificial tears)滴眼可使50%干燥综合征病人眼干症状缓解,防止眼部并发症。对尚有部分泪腺功能病人可用电凝固法闭塞鼻泪管,使泪液积聚,缓解干眼症状。除有特殊指征,避免局部使用皮质类固醇药物,以免使角膜变薄,发生穿孔。利尿剂、某些抗高血压药及抗抑郁药对泪腺及唾液腺有抑制作用,应慎用。

  (2)口腔干燥的治疗:经常用液体湿润口腔是缓解口干症状的简便办法,咀嚼口香糖或无糖糖果有刺激涎腺分泌作用,可以试用。由于唾液分泌减少,易发生龋齿及其他口腔感染如化脓性腮腺炎等。注意口腔卫生,定期口腔检查有助于预防口腔感染及龋齿发生。

  (3)其他部位干燥症状的治疗:皮肤干燥一般不需要处理。鼻腔干燥可用生理盐水滴鼻,忌用油性润滑剂,以免吸入引起类脂性肺炎。

  2.免疫治疗 对严重血管炎,肺、肾疾患,高黏滞综合征及其他较严重全身病变可用皮质激素及免疫抑制剂治疗。泼尼松可抑制腮腺肿胀,改善肺疾患限制成分;环磷酰胺(cyclophosphamide)能减轻腺体处淋巴细胞浸润及改善外分泌功能。常用泼尼松(prednisone),首剂0.5~1mg/(kg·d),症状缓解后递减剂量,并尽可能早地撤除激素。如需要维持治疗,以隔天用药为妥。免疫抑制剂常用环磷酰胺、硫唑嘌呤(azathioprine)和巯嘌呤(6-mercaptopurine)。环磷酰胺治疗量为2~4mg/(kg·d)。治疗期间应观察白细胞变化情况,白细胞<4×109/L应停药观察。烷化剂治疗有诱发淋巴瘤危险,故仅在使用皮质激素不能缓解的病例才使用免疫抑制剂治疗。转移因子(transfer factor)及胸腺素(thymosin)等对干燥综合征的治疗尚在试用阶段。中医及中西医结合治疗干燥综合征有一定效果,值得进一步探索。

  3.中医中药治疗 可采用“生津养血,润燥解毒,化瘀通络”的治疗方法,从治肾入手,调节免疫机制,调整免疫反应,改善慢性炎症反应,促进外分泌腺体分泌,恢复外分泌腺体功能,从而使口眼干燥等各种症状和体征得以改善或消失。

  4.继发性干燥综合征的治疗 除给予上述治疗外需同时治疗合并的结缔组织病。在合并结缔组织病缓解时干燥综合征症状亦有某种程度减轻。当干燥综合征病人的良性淋巴组织增生转变成恶性淋巴瘤时应按淋巴瘤治疗。

  (二)预后

  本病是一预后较好的自身免疫性疾病。有内脏损害者,经恰当治疗后大多可以得到缓解,死亡者少。

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