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小儿肝豆状核变性

别名:小儿威尔逊变性,小儿威尔逊病,小儿威尔逊氏变性,小儿威尔逊氏病,小儿威尔逊综合征
部位:头部,胸部,腰部
科室:消化内科,儿科,肝病,中西医结合科
症状:发热 血尿 血红蛋白尿 蛋白尿 吞咽困难 食欲异常 咳嗽 糖尿 肝肿大 腹部肿块
基本概述

  肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织,引起一系列临床症状。近年来,对本病的遗传特点、发病机制、病理变化、临床特点、早期诊断、基因诊断、治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明,本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道,在早期诊断、早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。

  (一)发病原因

  肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病。致病基因定位于第13号染色体长臂远端。

  (二)发病机制

  1.发病机制 缺陷基因定位于染色体13q14.3,基因产物为P型铜转运ATP酶。基本的生化病变是铜排泄障碍,引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1~5mg,其中约40%由肠道吸收而进入血浆,很快即运送至肝脏,在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin),再进入血液循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的,另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。铜蓝蛋白是一种α-球蛋白,是肝脏铜转运的主要载体,是合成各种含铜酶的供铜者,细胞色素C氧化酶、过氧化物歧化酶、多巴胺β羟化酶等都含有铜。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200~400mg/L(20~40mg/dl),2个月以下婴儿略低。体内的铜主要是经胆汁由大便排出,尿的排铜甚微。肝豆状核变性时,铜代谢异常主要表现为:①胆汁排铜明显减少,间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%~40%;②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一,既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明,HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低,减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而,铜与铜蓝蛋白的结合力下降,而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降,可能是本病的基本缺陷之一。由于胆汁排铜的障碍,体内铜代谢呈正平衡,肝铜增加,铜逐渐蓄积于肝内。铜由血循环再转移到体内各种组织中,逐渐沉积在脑、肾、角膜,也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用,破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构,造成细胞损伤。此外,本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢,血浆中铁结合球蛋白减少。

  本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关,可以分为以下几个阶段:第一阶段为无症状期,自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内,与金属硫蛋白(metal thionein,MT)等蛋白质结合。第二阶段为肝损害期,铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化,类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快,可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变,并可伴有急性血管内溶血。第三阶段为肝外症状期,铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平,出现相应症候。

  2.病理改变

  (1)肝脏:肝硬化,亚急性黄色肝萎缩。电镜下可见肝细胞内线粒体异常。

  (2)脑:病变主要在基底节,壳核尤甚。大脑皮质、丘脑、红核、黑质、脑桥均可受累。

症状体征

  多发生于10~25岁,可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见,在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。

  1.肝损害 各年龄均可见,但发病年龄愈小,出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、纳差、发热等;以后可渐出现肝区痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。

  2.神经症状 主要是锥体外系症状,常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混,语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状,如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。

  3.精神症状 主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数病人有妄想、幻觉及人格改变。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。

  4.眼部症状 角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致,呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色,早期需借助裂隙灯始能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。

  5.肾脏症状 近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍,出现肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等,或可出现Fanconi综合征。

  6.其他症状 少数患者可出现血液系统、骨骼系统及皮肤等处的受累,发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形等。

  肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查。如有阳性家族史则诊断更易确立。儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能:

  1.原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神、行为异常。

  2.原因不明的肝病。

  3.原因不明的急性溶血危象。

  4.原因不明的肾小管功能不全或骨骼改变。

  怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查,多数能够确诊。仍不能确诊者必要时可行放射性铜测定及肝活检测肝组织铜含量。如为阳性则有助于诊断。

检查化验

  1.血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性测定 血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据。但铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、某些吸收不良综合征、失蛋白性肠病、Menkes病等。肝豆状核变性患者如同时合并严重的肝功能衰竭,其血清铜蓝蛋白值可正常。遇此情况应综合分析其他指标。

  血清铜氧化酶活性的强弱与血清铜蓝蛋白含量的多少成正比。故其活性测定可间接反映血清铜蓝蛋白含量。

  2.体内铜含量测定

  (1)血清铜,常低于正常,正常人血清铜14.13~20.41(µmol·L)90~130(µg·dl),本症患者多在4.71~14.13µmol/L(30~90µg/dl)。有些病人由于血浆铜蓝蛋白不太低或正常,而直接反应铜(与白蛋白结合铜)增加而致血清铜正常或升高。

  (2)尿铜,高尿铜是本症的显著生化异常之一,正常人尿铜在50µg/d以下。本症患者治疗前尿铜多在100µg/d以上。

  3.肾功能检查 尿氨基酸排出增多,蛋白尿或一过性糖尿。

  脑CT及MRI检查:CT扫描对本症诊断有很大价值。一半以上的无症状患者或肝型患者显示有脑室扩大、皮质或脑干萎缩、基底节低密度区等异常。MRI能敏感地反映本症基底节典型部位的病变,临床好转和暂时恶化可伴有异常信号强度的相应改变。

鉴别诊断

  血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征、蛋白缺乏性营养不良、吸收不良综合征、慢性肝炎等;尿铜增加除见于本病外,还见于胆道梗阻和肾病综合征,应注意鉴别。如果不能确诊,可考虑做肝穿刺测定肝铜定量,或做核素检查,以明确鉴别诊断。

并发症

  脾大、肝硬化、锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压、肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿,可出现Fanconi综合征、发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形。可致严重肝功能衰竭,在数周内死亡,可并发溶血性贫血和失血性贫血,脾功能亢进性贫血等。

预防保健

  是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子,以便做遗传咨询;本病产前诊断已有可能,必要时可终止妊娠。

  (一)治疗

  原则是促进铜的排泄及减少铜的吸收。建立铜代谢的负平衡。

  1.驱铜治疗 主要使用螯合剂。

  (1)青霉胺:为含巯基的氨基酸,是一种强效的金属络合剂,可螯合铜自尿排出。剂量每天为20~30mg/kg。症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能、血铜、尿铜,症状复发者应恢复原量。一般需终身服药。副作用有:

  ①恶心,呕吐、食欲不振。

  ②发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛。

  ③自身免疫性疾病,如类风湿、红斑狼疮、重症肌无力、淋巴瘤等。

  ④维生素B6缺乏。大约10%患者不能耐受该药。

  (2)二巯丙醇:青霉胺不能耐受者可以选用。每天2.5~5mg/kg,分1~2次肌注。每1~2周为一疗程,停药1~2周可重复治疗。疗效较差。

  (3)其他:二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)需静脉给药,曲恩汀疗效也较理想,但药源困难。

  2.锌剂 阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄。常用硫酸锌或醋酸锌口服。疗效肯定,副作用轻微。近年来日益受到重视。硫酸锌剂量一般为135~600mg/d。分3次服。醋酸锌每次量为25mg元素锌,4次/d。

  3.饮食疗法 避免进食含铜高的食物,如坚果、豌豆、软体动物、巧克力等。

  4.对症治疗 根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定类或抗精神病药物等。

  (二)预后

  取决于诊断及治疗是否及时。早期诊断,及时而正确的治疗是改善预后的关键。早期治疗尤其在症状前即开始治疗,则绝大多数预后良好。否则预后不良。

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