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小儿莱施-尼汉综合征

别名:先天性次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷,小儿Lesch-Nyhan综合征,小儿高尿酸血症,小儿高尿酸血症性尿酸代谢紊乱并神经系统异常综合征,小儿精神发育不全自杀性咬伤,小儿精神性强迫性自伤,小儿莱-
部位:头部,四肢,腹部,腰部
科室:肾内科,儿科,康复疗养科
症状:血尿 脓尿 眼球震颤 不自主运动 贫血 痴呆
基本概述

  莱施-尼汉综合征又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征.Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点,本病的临床特点是男孩发病、智力低下、舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪、强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等。小儿时期发生的嘌呤代谢异常(metabolic abnormality of purine)多由于尿酸代谢异常,其中以莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhan syndrome)较常见。

  (一)发病原因

  莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病。Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷,致嘌呤代谢异常,尿酸蓄积。HGPRT 是嘌呤补救途径的重要环节,它将次黄嘌呤和黄嘌呤转化为核苷酸、次黄嘌呤核苷酸(IMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)。LNS的遗传学特征为X性连锁隐性遗传,母亲为基因携带者,专侵犯男孩。

  (二)发病机制

  本病的基本生化异常是次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的缺陷。HPRT基因定位于Xq26~q27.2,包括9个外显子和8个内含子,共计57kb。本病的致病基因突变为点突变或缺失,有多种突变类型。正常时HPRT存在于人体各种组织中,在脑的基底节内活性较高。本酶的功能是使磷酸核糖基转移到次黄嘌呤和鸟嘌呤,分别形成次黄嘌呤苷酸(inosinic acid,IMP)和鸟苷酸(guanylic acid,GMP)。IMP和GMP对于嘌呤的合成有反馈抑制作用。患病者由于HPRT缺陷,IMP和GMP合成减少,对嘌呤合成的抑制作用降低,嘌呤合成增多,致使其终末产物尿酸大量蓄积体内,出现高尿酸血症。HPRT的部分缺陷表现为痛风,完全缺失则表现为Lesch-Nyhan综合征。本病确切发病机制尚未明确。但患者中枢神经系统多巴胺能神经元几乎完全丧失,推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现,尤其是自残行为有关。

症状体征

  本病的临床特点是男孩发病,有智力低下、手足徐动、自残、攻击性行为和高尿酸血症。

  1.中枢神经系统障碍 生后3~4个月开始出现神经系统症状,如手、足、面部的不自主运动。运动发育迟延或倒退,8个月~1岁表现锥体外系受累,肌张力异常(增强、亢进或肌张力不全),初期肌张力低下呈舞蹈、手足徐动,运动障碍甚至不能独坐,不能站立,可致步行困难。激动时可诱发突然角弓反张体位。深反射增强,重者躯干、颈部伸肌痉挛、角弓反张,下肢呈剪刀步态,有的有巴氏征,踝阵挛阳性。部分病儿眼球震颤,视-运动调节障碍。随年龄增长,肌肉痉挛和不随意运动可稍有好转而呈半随意性。患儿激动不安,1~2岁逐渐开始出现顽固性自我残伤行为,咬伤自己的手指、舌、口唇,使之破裂断残,由于疼痛而大声喊叫。自残是一种强迫行为,有的猛撞自己头部,有时主动伤害他人。语言发育延迟,当会讲话时也能发出攻击性语言,自发性暴怒发作、骂人,约50%的病儿有癫痫发作。多有智力低下,但不似运动障碍那样严重,患儿有的尚能理解语言,但没有一例能够走路者。少数患儿智力近正常,但有严重攻击性行为。EEG多为正常,CT、MRI或为正常或有脑萎缩。

  2.高尿酸血症 患儿初生时正常,开始发育正常,但可能在尿布上有橘黄色沙粒状的尿酸结晶,或有血尿、尿路感染、尿结石等。儿童患者血尿酸浓度正常,而尿中排尿酸较高。肾小管功能缺陷时肾浓缩功能不全,有多尿症,肾小球受累可致肾功能衰竭。尿酸肾病如不经治疗,多在10岁以前因肾功不全而死亡。婴儿患病易导致肾衰,本病征多死于青春期以前。

  3.痛风 还可有高尿酸血症的临床症状即泌尿道结石,晚期有痛风性关节炎、痛风结节、巨细胞性贫血等。多发生于高尿酸血症10~20年后。HGPRT完全缺失者,痛风发病早,进展迅速,儿童期并发痛风可能发展为严重的残疾。各关节均可受累,可为多发性或单发性痛风性关节炎,最常见足痛风。X线照相可发现骨质有改变。

  4.其他 经常呕吐、咽下困难、体重减轻、骨龄低,常死于营养障碍。粒细胞趋化性减低,故有些患儿易有细菌感染。

  根据上述表现和实验室检查结果可确诊。

  1.红细胞溶血产物HGPRT活性减低,HGPRT剩余活性低于1%(0.1%~1%)。

  2.尿中尿酸增高,尿酸/肌酐比值>1。

  3.脑脊液及尿中次黄嘌呤增加。

  4.高尿酸血症,通常>599μmol/L(10mg/dl),儿童患者可能正常。

  5.产前诊断 发现杂合子,于妊娠20周以前做羊水穿刺,羊水细胞培养,测定羊水细胞HGPRT活性缺失者,应早期中止妊娠。

  临床怀疑LNS时,应先排除先天性痛觉缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原发性痛风患者,神经系统症状不典型,红细胞与成纤维细胞的溶解产物HGPRT、活性可达30%。

检查化验

  血清尿酸增高,常为357~595μmol/L(6~10mg/dl)。尿中排出的尿酸过多,>25mg/(kg·d)。尿酸/肌酐的比值增高,正常时<1,病儿可达2∶1~4∶1。确诊要靠酶活性测定,患儿红细胞或皮肤成纤维细胞中HPRT、活性减低或消失。腺嘌呤磷酸核糖转移酶的活性为正常或增高。杂合子的检出和产前诊断都已可能。近来有人用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子。产前诊断可用羊水细胞或胎盘绒毛,检出患病的男性胎儿可做选择性流产。

  HPRT基因已经克隆,用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因。

  1.EEG检查 多为正常。

  2.CT、MRI检查 可正常或有脑萎缩。

  3.脑电图检查 有异常脑波。

  4.泌尿系造影检查 可见结石。

鉴别诊断

  发生于儿童期的高尿酸血症几乎均继发于其他疾病,如Ⅰ型糖原代谢病、骨髓增生性疾病、药物如水杨酸盐、Down综合征等,应注意鉴别。

并发症

  有血尿、尿路感染、尿结石,运动发育倒退,步行困难,激动时可诱发突然角弓反张体位,惊厥发作。晚期有痛风性关节炎、痛风结节、巨细胞性贫血等,可因肾功不全而死亡。

预防保健

  HPRT基因已经克隆,用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因;用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子;用羊水细胞或胎盘绒毛,检出患病的男性胎儿。上述杂合子的检出和产前诊断都已可能,为本病的有效预防提供了可靠方法,确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。

  (一)治疗

  1.饮食管理 应避免摄入嘌呤含量高的食物,如甜面食。给予能增加肾脏清除尿酸的药物。

  2.药物

  (1)丙磺舒:如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除,可用于治疗肾功能正常的高尿酸血症病人。

  (2)别嘌醇(allopurinol):治疗尿酸过高可用别嘌醇(allopurinol),使血清尿酸维持在179μmol/L(3mg/dl)以下。开始剂量为2.5mg/(kg·d),再根据尿酸水平调整剂量,年长患儿可用到200~400mg/d,分2~3次口服。从小量开始,2~4周后增加用量,有脱水者服碳酸氢钠或枸橼酸钠(柠檬酸钠)。多数研究者提出别嘌醇能抑制次黄嘌呤氧化酶、减少尿酸的合成,防止尿酸结石沉积于骨、关节、肾脏等组织,改善或恢复肾功能,但对神经系统症状无效。有人试用腺嘌呤,叶酸、或腺嘌呤与叶酸联合应用,以及谷氨酸,镁等治疗LNS神经系统症状,亦均无效。

  (3)秋水仙素:痛风性关节炎急性发作或病情严重者可服本药。

  3.支持治疗 应使病人有足够的尿量,并维持其pH接近中性(7.0),通常用含盐平衡液可有效地达到,如多枸橼酸盐通常较碳酸氢盐有效。对患儿应加强护理,保证营养,防止自残,进行必要的约束。

  4.酶代替疗法 未取得明显效果。

  5.基因治疗 是目前主要的研究方向。

  (二)预后

  本病易发生意外性伤害而危及自身生命,不经治疗预后不好,导致生长发育障碍和早期死亡。根治方法尚在研究中。

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