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肢端肥大症

别名:巨人症,肢端肥大
部位:全身
科室:内分泌科,骨科,中西医结合科
症状:发热 水肿 心律失常 心力衰竭 出汗异常 疲劳 头痛 感觉障碍 乳溢一高泌乳素血症 食欲异常
基本概述

  系腺垂体分泌生长激素(GH)过多所致。青少年因骨骺未闭形成巨人症;青春期后骨骺已融合则形成肢端肥大症;少数青春期起病至成年后继续发展形成肢端肥大性巨人症。

  (一)发病原因

  本病多因垂体肿瘤引起或其他原因引起脑下垂体的生长激素过量分泌所致。GH分泌有明显昼夜节律,成人分泌高峰多在夜间。GH主要作用为促进骨组织、肌肉、结缔组织和内脏的增长,促进DNA、RNA合成,对抗胰岛素促进水钠潴留,并能激发体内分泌一些肽类物质,如生长介素。GH对糖代谢的作用有胰岛素样和抗胰岛素样双重作用,前者发生时间较早,后者出现时间较晚;GH对胰岛B细胞也有直接影响,约有1/4病人可同时患糖尿病。生长介素(somatomedin,SM)来源于肝脏,通过对DNA、RNA蛋白质合成环节的影响可使软骨生长增加,生长介素有A、B及C三种因子,能介导GH对骨的生长效应。生长介素A(SmA)能刺激骨胶原和非胶原蛋白合成,生长介素C(SmC)能刺激成骨细胞胶原合成,BGP可作为GH通过SmA作用的结果而起作用。

  GH过多可加速骨的形成与成熟,促进骨的生长。骨再塑增加,骨转换加快。垂体侏儒症则因GH缺乏而致骨的生长发育停止或延迟。人体内,GH能增加肠钙吸收、骨形成以及骨矿化,增加骨质,在体外,则不能直接刺激骨基质形成。生长介素对各种组织有促进生长的作用,能介导GH对骨生长的效应,对骨和软骨均有促进生长作用。GH可改变血清磷的昼夜节律变化,使血磷升高,还可使TRP增加,改变肾脏磷的最大回吸收/肾小球滤过率比(TMP/GFR),进一步使血磷升高。GH促进TRP增加而抑制PTH分泌,从而PTH水平下降,也可使血磷升高。当患者饮食中钙入量不足时,可呈负钙平衡,引起骨质疏松,增加饮食钙入量后,可转为正钙平衡。由于骨转换增快,GFR增加,TRGa减少,会促进高尿钙加重,进一步增加骨病变。GH可刺激骨膜下骨形成,骨外膜的成纤维细胞分化成为原始成骨细胞,促进新骨形成,而原有正常骨外膜活性再度被激活,骨骺板的软骨内成骨活跃,促使骨骺软骨增生。GH还可促进关节部位的结缔组织改变,关节囊变厚,脂肪垫纤维化,骨与软骨及骨膜的连接部位纤维组织增生而突出。肢端肥大症的骨质疏松表现有别于其他骨质疏松那样的骨量减少,而是钙转换率加快的皮质骨形成增加,骨量增加,可有骨增生又有骨质疏松,或局部如鞍背骨质吸收,鞍底骨质吸收等异常。

  (二)发病机制

  由于脑下垂体过量分泌生长激素,在青春前期骨骼未关闭前可引起巨人症,而在骨骼已关闭的成年人会引起手、足、软组织、内脏器官及某些扁骨增大,临床表现为肢端肥大症。

症状体征

  本病较少见,一般起病较缓,青、中年男性多见,病程较长,可达30余年。肢端肥大症主要临床表现与GH、PRL、TSH、IGF-Ⅰ和其他激素分泌增多及其作用有关,与垂体腺瘤占位病变蝶鞍扩大受浸蚀、邻近组织受压与颅压增高有关,也与脏器增生肥大及其功能变异有关。疾病早期可有内分泌腺功能亢进表现,晚期则可发生内分泌功能减退表现。

  肢端肥大症时面容粗陋,头痛乏力,多汗,腰酸背痛,手足增宽增大,帽号与鞋号不断增加,还可出现糖尿病与甲亢的症状体征。由于软组织增生,皮肤粗厚,头枕部皮肤多有松垂皱纹,皮下结缔组织和深筋膜增厚,毛孔增大,黏膜加厚,正常人足跟垫厚度应小于23mm,而本症时可增大至(26.5±4.1)mm,口唇增厚,耳鼻增大,舌胖大,喉头厚大,故常有语音低沉与模糊不清。头部骨骼变化,常有颅骨面部增宽增长,上颌、前额、眉弓、枕骨粗隆、下颌骨及颧骨突出与增大,牙缝加宽,牙列稀,患者容貌逐年变丑。患者生长较正常人快速,身高增长迅速,手足肥大,脊柱骨增宽,因伴有骨质疏松可发生骨畸形呈后凸,甚或病理性骨折。由于视神经受腺瘤压迫引起血液循环障碍,故可引起视神经萎缩,视力下降,视野缺损,如双颞侧偏盲等。

  1.特殊外貌 由于生长激素对骨、皮肤、软组织的促生长作用,本病患者可有特殊面容:眼眶上嵴、颧骨、下颌骨增大而致眉弓外突,下颌突出,牙齿分开,咬合错位,枕部外隆凸出。头皮过度生长而下垂呈回状深褶,眼睑肥厚,鼻增大变宽,唇厚舌肥。由于扁桃体、悬雍垂、软腭增厚及鼻软组织增生,患者可出现声音低沉、鼻阻、嗅觉减退,常伴有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。患者胸腔胸骨突出,肋骨延长,前后径增大呈桶状胸,椎体增大,有明显后弯及轻侧弯畸形。骨盆增宽。四肢长骨变粗,手足增大、手指及足趾增粗、平足。患者鞋帽手套尺寸不断增大。由于汗腺肥大,患者常多汗。由于毛囊扩大女性可有多毛。

  2.糖代谢紊乱 由于生长激素拮抗胰岛素使组织对胰岛素敏感性下降导致糖代谢紊乱。本病约有一半患者有继发性糖尿病或糖耐量低减。

  3.高血压 发病率可高达30%~63%。由于心脏肥大,心肌重量增加,心室肥厚,可发展出现心力衰竭,心律失常。本病动脉粥样硬化发生早,发生率高。

  4.压迫症状 由于垂体肿瘤压迫蝶鞍附近的视交叉、肿、视力减退、视野缩小甚至颅内压升高。胖、睡眠障碍、尿崩症等。

  5.肌肉骨骼表现血管及其他结构,可引起头痛、视乳头水肿。如肿瘤压迫下丘脑,可出现食欲亢进、肥胖。

  (1)后背及腰疼:50%的患者有此主诉,并有胸段脊柱痛性驼背。这可能由于椎间孔四周骨质增生压迫神经根所致,也可由于骨质疏松,硕大的体重对负重关节的压迫所致。肢端肥大症的骨质疏松并不是生长激素直接作用,而是由于本病时低性激素水平所致。由于生长激素长期的过度刺激骨细胞,纤维母细胞及软骨细胞增生,早期骨关节间隙增大,骨质增生,骨刺骨赘发生。可多处发生骨性关节炎。晚期石灰质钙盐在关节内韧带处沉积增多。

  (2)肌肉:由于生长激素作用,本病患者肌肉容量增加,但对运动耐力却下降。患者常有肌无力主诉,肌痛罕见。40%的患者可有明显肌病表现,表现为近端肌萎缩无力,肌电图的表现与肌病相似,但无激惹现象。肌酶正常。肌肉活检可见Ⅰ型肌纤维增生,Ⅱ型肌纤维萎缩等多种变化,但无炎症及破坏。

  (3)关节:由于关节周围纤维母细胞增殖导致韧带松弛,滑囊增厚,关节韧带周围钙盐沉积,关节囊钙化造成关节内部结构紊乱,半月板撕裂,并可呈假痛风样关节疼发作。生长激素对软骨促生长作用可引起软骨弥漫性增殖,软骨过度生长易发生裂纹,在主要负重的股骨内踝处可发生溃疡出血。晚期软骨消失,关节腔变窄或消失,关节僵硬,运动受限,这些改变多发生在负重关节如脊柱、髋、膝、踝、肩关节等处。

  (4)神经:本病可见到以下2种神经病变:①压迫性神经病变;由于生长激素过度刺激,使韧带、肌腱等软组织、结缔组织及骨增生均可压迫腘神经、正中神经、脊髓马尾等并出现相应临床症状,如手指桡侧麻痛、下肢麻木无力、尿潴留、深腱反射减弱或消失等症状。②缺血性神经病变:主要继发于神经内与神经周围组织增生。

  (5)皮肤:由于生长激素对胶原组织促生长作用引起皮肤增厚,比较典型的表现是足跟脂肪厚度增加。

  肢端肥大症典型病例凭症状与体征即能诊断,但发病早期不典型时,临床表现不突出,需要生化检查及放射学检查等才能明确诊断。

  1.面貌特殊 呈典型的肢端肥大症面貌,手足肥大,头颅增大,口唇增厚,音调低沉,下颌前突与牙列稀疏等肢端肥大症全身临床表现。

  2.内分泌学与生化学检查 可发现血浆GH浓度升高,多在10ng/ml以上,可同时有PRL升高、血糖升高、血磷升高及甲状腺功能异常及骨代谢指标异常等发现。口服葡萄糖耐量试验可呈高血糖曲线,同时不能抑制血浆GH水平,GH多在5ng/ml以上。TRH兴奋试验时,血浆GH值大于GH基础值的50%,同时GH值多在10ng/ml以上。同时SMc及IGF-工可呈明显升高。

  3.X线及CT扫描检查 可发现蝶鞍扩大,鞍区占位病变,鞍周受压,手足增大增宽,颅骨,长骨及脊柱骨等X线的特异表现,可协助诊断。

  4.骨的特殊检查 如单光子或双光子骨密度测定,以及QCT测定BMC含量等,均可发现骨质疏松和(或)骨质增生等异常表现。QCT测量值反映,实际骨矿含量的可信性,CT值和骨钙含量密切相关,多以第三腰椎为测定部位。QCI测定椎骨的BMC可有四个方面的应用,即:①评价各种激素水平对骨代谢的影响;②评价、确定正常年龄相关骨的丧失情况;③确定骨折危险性阈值及骨折阈值;④评价各种药物与锻炼项目对BMC的影响。

检查化验

  患病时,经常有骨骼系统与多种矿物质代谢紊乱。

  1.血浆GH测定 常高于10µg/L,且昼夜规律消失。

  2.PRL测定 可有升高,常常高于25µg/L。

  3.生长介素(SMc)测定 可明显升高,可>200ng/ml。

  4.血IGF-Ⅰ测定 可有明显升高。

  5.T3、T4测定 可升高,T3>3.4nmol/L,T4>161nmol/L,FT3>10pmol/L,FT4>31.0pmol/L,PSH一般小于10µU/ml,而TSH增高的垂体瘤极少见。

  6.口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 血糖及GH均升高,不被抑制到5µg/L以下,呈自主分泌状态。

  7.其他试验

  (1)经胰岛素、精氨酸及胰高糖素刺激后,血浆GH明显升高。如注射胰岛素后血糖下降至2.8mmol/L(50mg/dl)以下时,GH升高至5~10µg/L为阳性反应,表示垂体GH储备功能正常,如>10µg/L以上时则表示有垂体GH腺瘤。

  (2)血钙一般正常,血磷升高,血镁降低。

  (3)血AKP降低。

  (4)血PTH与CT无明显变异。

  (5)BGP升高。

  (6)尿钙、尿磷、尿镁、尿HOP与尿糖等均可升高。

  活动期肢端肥大症与稳定期患者其血清GH、BGP、AKP、磷,及尿钙、HOP值有所差异,以上各项结果见表1及表2。

  

 

  

 

  1.X线片检查 可见肢端肥大症患者的蝶鞍扩大,占位病变致鞍周受压与侵蚀,鞍背骨、鞍底骨或其交界处骨质经常有骨质吸收。有作者观察937例正常人鞍前后径为7~16mm(平均11.7mm),深径7~14mm(平均9.5mm),肢端肥大症患者的蝶鞍可大于25mm,故常伴有头痛及视力减退等压迫症状。骨骼系统X线检查还可发现颅骨、颧骨、枕骨隆突增大加厚,下颌骨增大前突,牙列稀疏,指骨及足趾骨末节增大。加之软组织肥厚,手足增大变宽,脊柱骨、软组织增生,骨膜钙化形成骨质增生,但也常发生骨质疏松及关节病变。

  (1)手相:手指远端指骨端增宽,呈丛状圆形;近端指骨骨干因新骨形成而变粗。

  (2)腰椎侧位相:脊椎椎间隙增大,椎体前缘面新骨形成,后缘呈扇形前凸,椎间韧带钙化。晚期椎间盘退化、变窄。

  (3)足侧位相:足跟脂肪垫增厚。当男女脂肪垫,分别大于23mm及21.5mm时,应高度怀疑本病。如分别大于25mm和23mm则可诊断本病。

  (4)头颅侧位X相:可显示蝶鞍体积增大。

  2.骨密度检查 骨密度可低于正常或高于正常。作者报告的40例中,低于正常5例,高于正常8例,其余12例基本正常。

  3.CT扫描 颅脑CT扫描检查可发现垂体大腺瘤及微腺瘤,可发现内脏增大及其他病变。

  4.MRI检查 可用于评价垂体的体积与形态、轮廓等。高分辨图象,在诊断微腺瘤与垂体瘤方面与CT扫描检查相近。

  5.骨矿含量的测定 BMC的定量测定方法很多,其中放射摄影法、光学密度法、单光子吸收法等只能测定周围骨的皮质骨量。可测定躯干骨BMC的方法中,有定量CT法即QCT法、双光子吸收法(DPA)、中子活化分析法(NAA)及Compton散射法等。QCT法为非损伤性测定法,已被广泛应用。其次为单光子及双光子法,国内已开展,而最广泛应用的一般为X线检查法,其价格低廉,同时也可发现患者的病变部位。

鉴别诊断

  1.类肢端肥大症 本病为家族性或体质性,自幼有面貌改变,体型高大,外貌类似肢端肥大症,但程度较轻,检查多无异常发现,血浆GH水平不高,X线检查蝶鞍不扩大,BMC属正常水平。

  2.无睾巨人症 身材高大,性腺萎缩,指间距离超过身长数,骨骺闭合较晚,骨龄延迟,X线片显示蝶鞍不大,骨骼结构较巨人症及肢端肥大症为小。性腺功能消失,性激素水平变异,GH水平不高,也无肢端肥大症的其他生化检查及实验室检查等异常发现。

  3.手足皮肤骨骼肥厚症 患者多为男性青年,外形类似肢端肥大症,但无肢端肥大症的内分泌学生化代谢紊乱表现。血GH水平正常,蝶鞍不扩大,颅骨不大,骨骼变化不明显。

  4.本病的腰椎、蝶鞍和手足X线检查均有特殊的表现,GH测定提示GH自主分泌过多,因而可与强直性脊柱炎相鉴别。晚期病变因与其他原因引起的骨性关节炎相似,鉴别困难。

并发症

  1.可并发继发性糖尿病或糖耐量低减,高血压,心脏肥大,心室肥厚,可发展出现心力衰竭,心律失常。

  2.垂体肿瘤压迫蝶鞍附近的视交叉、肿、视力减退、视野缩小甚至颅内压升高。胖、睡眠障碍、尿崩症等

  3.骨质疏松可并发骨畸形呈后凸,甚或病理性骨折。由于视神经受腺瘤压迫引起血液循环障碍,故可并发视神经萎缩,视力下降,视野缺损,如双颞侧偏盲等。骨性关节炎。

预防保健

  1.一级预防 巨人症和肢端肥大症至今仍是垂体瘤中较多见的一种,不仅对骨骼的影响,还影响体内多种脏器,晚期并发症较多且很严重,预防本病的重点在于早期发现,故对生长过速及增高显著的可疑患者,要定期和及早检测血GH浓度。行头颅蝶鞍X片或垂体CT检查,及早诊断。

  2.二级预防

  (1)早期治疗:特别在疾病或未影响主要脏器前早期作垂体瘤摘除术,尤其开展显微外科手术目前是首选的方法,成功率高,约80%患者术后GH分泌恢复正常,尤其肿瘤少于2cm者。如肿瘤超过2cm直径,60%~70%术后GH恢复正常。

  (2)放射治疗:垂体瘤放疗量为4500~5000rad①,有效率达60%~80%,但GH水平恢复慢,需几年才比较明显。放疗还会影响垂体机能。近来,多采用对垂体腺瘤疗效较快的重粒子放疗法,治疗2年即有显效。垂体机能减退发生率约为40%

  (3)内科治疗:药物治疗常作为手术或放疗的辅助性治疗,常用药物有:

  ①溴隐亭:为多巴胺增效剂,治疗效果较好,具有抑制生长激素的作用。一般用量2.5~7.5mg/d,分次服用,用渐增药量方法,副作用有恶心、呕吐、低血压和下肢痉挛等。

  ②赛庚啶:血清素拮抗剂,也有抑制生长激素分泌作用,用量为8~24mg/d。

  ③奥曲肽Sandostatin:为生长激素抑制素激动剂,治疗剂量300~1500µg/d,分3次皮下注射。

  3.三级预防 当患者早期手术或辅以放疗,常常GH分泌恢复正常而不出现后遗症状,但仍有不少患者在本病治疗后仍有复发,并常常后遗多种脏器病变甚至衰竭,且多伴有垂体功能减退,因此,无论术后或放疗后仍需定期观察,定期作GH、血浆磷、血糖以及垂体激素的检测。对已发现有垂体功能减退症,除用激素替代,增加营养,增加蛋白及多种维生素摄入量,还应警惕危象的发生。

  (一)治疗

  肢端肥大症的治疗方法应根据患者的病情轻重及性质而定。目前采用较多的为60Co放射疗法以及γ刀治疗。

  1.手术治疗 通过经颅手术法或经蝶窦显微手术法切除垂体瘤,以制止腺瘤分泌GH及PRL,减轻压迫及浸蚀,疗效较好,视野恢复,视力恢复及内分泌症状改善等约占50%以上。目前经蝶骨手术切除垂体瘤方法应用较多,术后病人恢复较快,适用于周身情况较差不能耐受开颅手术的患者。

  2.放射疗法 有内照射及外照射方法,国内通常采用外照射方法,包括深部X线、60Co放射治疗及重粒子放射治疗等。内照射方法是通过手术,将放射物质源(一般有198Au及90Y等)植入蝶鞍内,直接对垂体瘤放射治疗,减少周围组织损伤。近年来γ刀治疗发展迅速,对有适应证者不失为一种理想的选择,疗效多较确切。

  3.药物治疗 常用的药物包括:①多巴胺能激动药:如溴隐亭、培高利特(硫丙麦角林)(pergolide mesilate)、利舒脲(麦角乙胺)和卡麦角林(cabergoline)等。这类药物对多数患者仅能使症状得到一定改善,疗效较差。用药后血生长激素水平下降至5µg/L者,约占20%,垂体瘤缩小者仅占10%~15%。②生长抑素及其类似物:如奥曲肽(善得定)100µg,肌注,2~3次/d;兰瑞肽(索马杜林)30mg,每2周肌注1次;生长抑素(施他宁)150µg,q12h肌注(但不宜长期应用)。治疗过程中应根据血清生长激素的水平调节药物剂量。长期用药价格昂贵并可引起胆囊炎、胆石症。③对症治疗:对肢端肥大的风湿症可给予非甾体抗炎药对症治疗。

  近20年来采用溴隐亭(bromocriptine)及赛庚啶(cyproheptadine)治疗肢端肥大症及溢乳症取得一定疗效,可使GH及PRL分泌减少,症状缓解。目前临床上还采用生长抑素激动药SmS201~995即奥曲肽(sandostatin)治疗肢端肥大症并取得较好疗效。

  4.骨矿代谢紊乱治疗 对有较严重的骨质疏松与骨痛患者应给予钙剂及维生素D制剂,或降钙素治疗,以减轻骨痛症状。一般仅有血磷升高或尿钙增加的矿物代谢紊乱,而骨病不明显的患者,主要仍是以治疗原发病为主,可不用其他治疗。

  (二)预后

  本病多因垂体肿瘤引起,进展缓慢,病程较长,可达30余年。首选手术切除垂体瘤,可根治本病。如并发高血压,心脏肥大,心室肥厚可发展出现心力衰竭,心律失常。垂体肿瘤压迫蝶鞍附近的视交叉、肿、视力减退、视野缩小甚至颅内压升高。胖、睡眠障碍、尿崩症等其预后不佳。

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